《中药药物动力学》PPT课件.ppt

1、受试者：(1)中药：的有效成分，如丹参素、灯盏乙素和喜树碱。(2)中药：的有效部位，如三七总皂苷、益智仁叶总黄酮、银杏叶总黄酮、总内凉等，基本上是明确的多组分体系。(3)单味中药提取物：如黄芩水煎液和接骨木水煎液，是一个成分不清或不完全的多组分体系。(4)中药复方提取物：如四物汤和桂枝汤，是一个具有配伍问题的多组分体系。(5)中成药：如复方丹参滴丸、双黄连口服液、六味地黄丸等。具有药物赋形剂的多组分系统。(6)中西药复方制剂和中西药结合：西药成分明确，且中药可由上述1-5种对象组成。研究内容：(1)构建和完善中药药代动力学研究的理论体系和方法体系，提出适合中药研究的模型。(2)应用中药药代动力

2、学的原理和方法，通过实验获得中药药代动力学参数，掌握中药在体内的动态变化。(3)研究中药制剂的生物利用度、测定和计算方法，并给出其客观评价指标。(4)利用中药药代动力学参数指导中药临床用药，解决合理用药问题，从药代动力学角度研究体内药物与中药处方原则的相互作用。研究内容，(5)研究中药体外物理和动力学特性与体内药物动力学特性的关系。(6)指导中药新药的设计和研究，评价中药制剂和中药新药的质量。(7)探索中药有效成分的构效关系和中药复方有效成分的药代动力学相互作用，以指导有效成分的结构转化，合理组方，定向寻找高效、低毒、稳定的新药。药物处置的动态过程，1。体内的药物浓度随时间而变化。通常，在给药

3、后以一定间隔连续采集血样，并分别测量药物浓度。以时间为水平坐标，以血药浓度为垂直坐标，绘制出反映血药浓度随时间动态变化的曲线，称为药物浓度-时间曲线。也被称为时间曲线。如果以药效为纵坐标，则曲线是一条老化曲线。第二，第一类药物消除的一级动力学(或线性动力学)意味着药物在身体某一部位的转运(或转化)速率(dCdt)与该部位药物浓度(c)的一次幂成正比。dCdt=-KC的对数公式为logCtlogC0-Kt2.303(其中Ct代表时间t的药物浓度，C0为初始浓度)。)，药物处置的动力学过程，2。药物消除的一级动力学类型1:特征：1)血药浓度随时间按一定比例衰减；2)时间-数量关系是用普通坐标表示时

4、的曲线，纵向坐标变为对数时的直线，斜率为-k/2.303；3)t1/2是常数；4)当剂量多次增加时，血药浓度增加，但达到稳定血浆浓度的时间不能缩短。第二，药物消除2型零级动力学(或非线性动力学)是指体内药物浓度的变化速率与其体内药物浓度无关，而是一个恒定的量，这一过程也称为容量限制动力学。DCdtK0(其中K0是零级速率常数，单位是剂量/时间)，药物处置的动力学过程，2。药物消除类型2零级动力学：特点：1)消除速度与剂量无关，消除恒定；2)当时间-量关系用公共坐标表示时，它是一条直线，b=-k；3)t1/2变化当转运系统中的药物浓度超过系统容量时，其浓度变化率可以用MichaelisMente

5、b方程精确描述。药物处置的动力学过程，2。药物消除类型3Michaelis Menten动力学消除VmC dC/dt=-Km C(其中Vm是代表过程最大速率的常数，Km是米氏常数，其Km值是变化速率为最大速率一半时的药物浓度。对于这样一个动态过程，当用C-t数据在普通坐标纸上绘图时，它是一条上半部分略凹、下半部分凹的曲线；当你在半对数纸上画时，你可以得到一条上半部分凸下半部分直的曲线。药物处置的动态过程；第三，药物处置的房室模型预测药物在体内的动态过程，分析药物的动态规律，并且通常将身体概念化为一个系统。根据动态特性，系统分为几个隔间。房间只是一个容易分析的抽象概念。作为模型的基本单位，它可能

6、是一个解剖实体，但情况并非完全如此，也就是说，为人体提出的模型是从数学角度提出的，而不是从生理、解剖或生化角度提出的。根据“房室”的数量，有一室、二室和三室模式。药物处置的动态过程，3。药物处置的房室模型1。一室模型将人体系统视为一个房室系统，药物进入体循环后立即分布到全身各个部位，达到动态平衡。2.两室模型是一个经常被引用的模型，它把人体分成两个室，即中央室和外围室。药物处置的动力学过程，4。药代动力学参数1。半衰期(t1/2)通常指血液药物浓度下降一半所需的时间。药物的长半衰期意味着它们在体内被缓慢消除并且具有长的停留时间。测定药物的半衰期对于准确了解药物在体内的滞留时间和蓄积程度，尤其是

7、在器官疾病时确定重复给药的间隔时间和调整给药方案具有重要意义。4.药代动力学参数2。表观分布体积(Vd)是指血液药物浓度(C)与体内药物剂量(D)在体内达到动态平衡时的比值。D Vd=c，药物处置的动力学过程；4.药代动力学参数3。清除率是表示药物清除率的另一种方式。在药代动力学中，总清除率是指单位时间内分配体积中有多少药物被清除，单位为mlmin。实际上，总清除率是药物在体内通过不同途径的所有清除率的总和，主要途径包括肝脏代谢、肾脏排泄等。4.药代动力学参数4。生物利用度是指药物被吸收到血液循环中的程度和速度。血药浓度曲线下的面积(AUC)，即药物时间曲线和水平坐标所围成的面积，主要反映药物

8、吸收、分布、代谢和消除的一般情况。具有绝对生物利用度和相对生物利用度。药物处置的动态过程，4。药代动力学参数5，稳态浓度(Css)和平均稳态浓度(Css):大多数临床药物给药多次，多次给药的目的是使药物达到治疗血药浓度水平并长期维持。如果以固定的时间间隔t和固定的剂量x多次给药，血液中的药物浓度将一个接一个地叠加，直到达到平稳状态或在最大稳态浓度(Css，max)和最小稳态浓度(Css，min)之间波动。药物处置的动力学过程，研究方法，目前，应用药物浓度法的文献大多使用中药成分而不是整个处方的药代动力学特征。然而，一种成分的药代动力学过程不能代表整个中药，只有多种成分的药代动力学参数对临床用药

9、有实际指导意义。近年来，药物浓缩法对复方中药的动力学研究非常活跃。药物浓度法主要适用于活性成分明确的中药研究，包括比色法、紫外-可见分光光度法、荧光分光光度法、原子吸收分光光度法、薄层色谱法、气相色谱法、气相色谱-质谱联用法、高效液相色谱法、液相色谱-质谱联用法、毛细管电泳法、放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光偏振免疫分析法、微生物分析法等。2)中药效应血液成分浓缩法：研究单味中药或复方中药制剂给药后的吸收、分布、代谢和排泄特点。与直接血药浓度法相比，其结果更接近中医临床实际情况。该法属于近年来提出的血清药理学范畴。根据血清药理学，当中药在服用后生效时，血清必须含有真正的活性成分。此时，采集的

10、血清可视为含有真正活性成分的生药，可用于药理研究，找出其有效成分。1)直接血药浓度法：与常用的化学药物药代动力学研究方法完全相同，适用于中药有效成分的分离纯化。所得参数更加准确，对开发新药、阐明中药作用机理和临床合理用药具有重要意义。然而，通过该方法获得的数据只能解释活性成分本身的药代动力学特征，而不能反映中药及其含此类成分的处方的药代动力学特征。药物浓度法、血药浓度法主要适用于有效成分明确的中药，也是计算药代动力学参数最常用、最准确的方法。根据监测指标成分的特点，该方法分为直接血药浓度法和效应血药浓度法。这种方法通常通过现代仪器分析方法进行检测，如光谱法、色谱法、免疫分析法及其组合。主要有紫

11、外-可见分光光度法、荧光分光光度法、原子吸收光谱法和胶束荧光光谱法。色谱包括薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱、二维和三维高效液相色谱、高效毛细管电泳(HPCE)、超临界流体色谱等。免疫学方法主要包括放射免疫分析法和酶免疫分析法。此外，还有脉冲极谱法等。联用技术主要包括气相色谱-质谱、液相色谱-质谱、液相色谱-核磁共振、气相色谱-红外光谱、质谱、相萃取和液相分离、柱切换高效液相色谱、免疫分析和色谱毛细管电泳免疫分析等。(1)直接血药浓度法，适用于中药有效成分分离纯化后的药代动力学研究。该方法与化学药物的药代动力学研究方法完全相同。所获得的数据只能解释活性成分的药代动力学特征，而不能反映中草药及其

12、含此类成分的处方的药代动力学特征。然而，这一结果对于深化人们对中药及其复方制剂的作用机制和开发新药具有积极的意义。(2)影响血液成分药物浓度的方法，采用单味中药或复方制剂，但只测量不同时间点血液中有效成分的浓度。通过计算这些有效成分的药动学参数，解释了单味中药和复方中药的吸收、分布、代谢和排泄特点，属于“血清药理学”的方法论范畴。(2)有效血液成分浓度法因其灵敏度高、特异性强、准确度高而越来越受到重视事实上，各成分的药代动力学特征是不同的，它们之间可能存在相关性和差异性。一种成分的体内过程可能受到其他成分的吸收、分布、代谢和排泄的影响。生物效应法：中药，尤其是复方中药，成分复杂，干扰因素多，体

13、内作用机制不明确，难以用化学方法测定其血药浓度。20世纪50年代，以药效为指标的药代动力学研究理论和方法应运而生。通过生物效应法可以获得处方复杂、有效成分未知或缺乏微量检测方法的中药及其制剂的药代动力学参数。生物效应法主要包括药理效应法、药物积累法和微生物法。生物效应法、毒理效应法、药理效应法和微生物指标法将药物动力学中多点动态测定血药浓度的原理与通过动物急性死亡率测定蓄积量的方法相结合来估计药物动力学参数。根据药物作用的强度(包括量效关系和时效关系)，研究中药及其复方的药代动力学，特别是有效成分未知的中药及其复方的药代动力学。选择合适的敏感菌株测定体液中抗菌中药的浓度，然后根据药动学原理确定

14、房室模型，并计算其药动学参数。生物效应法，(1)药理效应法，是一种基于药物作用强度的药物动力学研究方法，包括量效关系和时效关系。目前，该方法已越来越广泛地应用于中草药及其化合物的药代动力学研究，尤其是活性成分未知的药物。斯莫林的方法，基本原理：药物的药理作用与其作用部位的浓度直接相关，即生物药物的浓度。斯莫尔方法巧妙地利用剂量-效应关系曲线作为用药后每次作用强度与药物浓度之间的转换曲线，从而计算出表观药代动力学参数。这种方法的核心是利用剂量-效应曲线在“效应强度”和相对生物剂量(药物浓度)之间进行转换。适用条件：(1)观察到的药理作用与治疗效果直接相关。(2)观察到的药理作用应足够灵敏和准确，

15、以灵敏地反映药物剂量的变化。(3)观察到的药理作用应该是定量反应，而不是定性反应。(4)时效曲线的位置应随剂量的增加而增加，除起点外，在任何时候都不应重叠或交叉。(5)不同剂量的峰值时间应相同或相近。(6)该药物在测定期间未产生耐受性。根据有效剂量半衰期法，有效部位的药物浓度(或体内药物剂量)是药理作用的物质基础，在一定条件下，体内药物剂量的多少与药理作用的强弱有一定的对应关系，因此从给药后不同时间的药物强度变化可以推断出相应时间内体内药物剂量的变化。有效剂量的半衰期可以定义为体内有效剂量减半的时间。这里的有效剂量是指原药及其所有具有相同药理活性的代谢物的总量，其代谢物的量表示为原药的等量。基本原理：根据有效剂量与药效强度之间的一定函数关系，首先建立剂量