基因检测与华法林个体化给药

1、基因测试和华法令钠个性化给药方案董永成2014-07-03、内容、华法令钠介绍CYP2C9、华法令钠药动学VKORC1和华法令钠药效学基因介导的华法令钠给药方案个性化药学服务项目介绍、凝血途径、华法令钠抗凝血机制、口服香豆素类抗凝血药、 长期服用可抑制维生素k依赖性凝血因子的合成发挥抗凝血作用，在华法令钠临床应用，心房颤动(心率紊乱)脑卒中发作深静脉血栓(DVT )肺动脉栓塞心瓣膜疾病或交换，华法令钠问题，治疗窗狭窄有效治疗浓度2.20.4 g/由于mL个体化差异大，药效及失效较慢，需要频繁调整药物接触剂量专业凝血酶时间(PT )和国家标准化比(INR )，医生主观上不想用华法令钠治疗患者依从

2、性，通常患者在治疗中， 如果使用仅达到33%至64%时间的华法令钠抗凝血治疗，云同步患者出血的发生率也会成倍增加，甚至会危及生命，尤其是在治疗初期的几周到几个月内。 据统计，在服用华法令钠的患者中，每年每100人中平均有15.2人出现出血副作用，其中致命的大出血是3.5人。 使用华法令钠的另一个特征是其安定接触剂量因人种和个体差异很大。 与欧洲人相比，中国人对华法令钠的抗凝血作用敏感，所需的安定剂量比欧洲人低40-50，但个体间的安定剂量差异可达20倍以上。 存在潜在的担忧、应对方案，国际标准化比(inr ) INR=(patient pt/meannormalpt ) isi INR2. 0

3、3.0需要频繁检查INR，调整接触剂量，大大阻碍了华法令钠临床使用的方便性。 Anticoagulation Clinics (抗凝血门诊)抗凝血管理模式Coagucheck S INR监视屏确定华法令钠接触剂量需要数周，故障的发生时间为30-60天。基因测试指导个性化药物： 2007年16日，美国FDA行政许可更新抗凝血药物华法令钠(Coumadin )产品说明书，警告信息提示人的遗传差异可能影响该药物的反应。 药物代谢和药效受基因变异影响很大： CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶催化剂相比，该酶催化剂的遗传多态性已被认为与少量华法令钠引起的高出血并发症发生率有关1 . VKORC1:

4、华法令钠的作用靶点，显示VKORC1的遗传多态性对华法令钠的疗效有较大影响。Caldwell MD、Berg RL、et al.evaluationofgeneticfactorsforwarfarindosepredictionj.clinmedres、2007、5(1) DAmbrosio RL是一款专业技术。 pernapdetal.apolymorphisminthevkorc1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfect loop 1053360645-9.3

5、.rosts、Fregin A、Ivaskvicius V、et al.mutationsinvkorc1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordefic 427(2004年)华法令钠简介CYP2C9、华法令钠药物代谢动力学VKORC1和华法令钠药效学基因介导的华法令钠给药方案个性化药学服务项目简介、华法令钠药物代谢动力学、胃肠迅速吸收、 生物利用度高口服给药90分钟后的血药浓度峰半寿期36-42小时与血浆蛋白结合(主要是白蛋白)量效关系是，受遗传和环境因素影响的s华法令钠主要由CYP2C9代谢，其代谢产物只有弱抗凝血作用。 如果

6、CYP2C9酶活力降低，则华法令钠的体内除去会变慢。 CYP2C9、华法令钠体内代谢的关键酶催化剂CYP2C9占P450酶催化剂总量的20%，仅次于CYP3A基因全长55kb，含有9个外显子和8个内含子的CYP2C9基因具有50多种单核苷酸多态性(SNP )，最常见的等位基因型为CYP2C9*1型携带CYP2C9突变型患者发生INR值过高严重出血事件的风险明显高于野生型患者，达到稳定接触剂量所需时间更长，接触剂量低于野生型患者。 内容、华法令钠介绍CYP2C9、华法令钠药物代谢动力学VKORC1和华法令钠药效学基因介导的华法令钠给药方案个性化药学服务项目；华法令钠药效学可通过抑制维生素k在肝脏

7、细胞球内合成凝血因子F2、F7、F9、F10，发挥抗凝作用。 体内的环氧型维生素k被还原成对苯二酚型维生素k是完成维生素环氧化物还原酶复合物(VKORC )，华法林主要起到抑制该酶催化剂的作用。 VKORC1基因的变异改变了对华法令钠的易感性。 有VKORC1、维生素环氧化物还原酶复合物1、基因全长约11kb、3个外显子、2个内含子。 VKORC1基因可分为a、b两组单体，a组与华法令钠低剂量相关，b组与高剂量相关。 亚洲人a群的单体型频率高达85- 89 SNP :内含子1173CT和5上游区的-1639GA现在的研究证实了1639GA和1173CT两个部位完全连接-1639A=1173T=

8、华法令钠低用量-1639G=1173C=。 由于具有*3基因型的患者使用华法令钠更容易发生出血事件，所需华法令钠量较少。 VKORC1 -1693AA(1173TT )基因型患者所需的华法令钠接触剂量低于-1693GA或GG(1173TC或CC )。 内容、华法令钠介绍CYP2C9、华法令钠药物代谢动力学VKORC1和华法令钠药效学基因介导的华法令钠给药方案个性化药学服务项介绍、由基因型预测起始接触剂量，由综合数学模型修订维持接触剂量，并组成国际华法林药物基因组学联合会(theinternationalwarfarinpharmarman联合会从4个大陆9个国家的21个课题组中收集了修订570

9、0例华法令钠治疗患者，其中5052例INR值用于本研究的数据分析，legendforuseofalgorithms : ageindecades=1for 1019 a=1ifheterozygousforrs9923231，otherwisezerovkorc1a/a=1ifhomozygousforaatrs 9923231。 otherwisezerovkorc1genotype unknown=1IFRS 9923231 genotypemissingorunknown，otherwisezerocyp2c9*1/*2=1if cyp 231 otherwisezerocyp 3=1i

10、f cyp2c 9基因is *1/* 3、otherwisezerocyp2c9*2/*2=1ifhomozyy otherwisezerocyp2c9*2/*3=1if cyp2c 9基因is *2/* 3、otherwisezerocyp2c 9基因3=1ifhomozyy otherwisezerocyp2c 9第9代未知数=1if cyp2c 9第9代未知数，otherwisezeroasianrace=1if自报告African American=1if自我报告- reportedraceisblackorafricanamerican。 otherwisezeromissingor

11、mixedrace=1if自报告- reportedraceisunspecifiedormixed。 otherwisezeroenzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine、phenytoin、rifampin、or rifampicin、 otherwisezeroamiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone、otherwise zero、 theuseofapharmacogeneticalgorithmforestimatingtheappriateinitialdoseofwarfarin

12、producesrecommendationsthataresignificantlycl rapeuticdosethanthosederivedfromaclinicalalgorithmorafixed-dose approach.thegreatestbenefitswereobe e 46.2 % ofthepopulationthath nperweekor 49 mgormoreperweekfortherapeuticanticoagulation . INR最佳范围INR、临床事件、抗凝血、出血、药物、药物、2.0 to 3.0、治疗窗、INR异常上升的处理提案、INR 5

13、9 20、减量或停止1次、停止1-2次停止vk1-静脉VK1(10mg )新鲜血浆或浓缩凝血酶原VK1/12小时、*。 应用酒精成瘾性、肝肾功能衰竭、阿斯匹林或其他非甾类化合物性消炎药#进行急救手术或拔牙、快速逆转、28、未来模式、cc内容介绍了CYP2C9、华法令钠药物代谢动力学VKORC1和华法令钠药效学基因介导的华法令钠给药方案个性化药学服务项目介绍、联合建设协议、设备与方法、测序方法：荧光染色原位杂交测序； 药物相关基因测试意义预测疗效预测药物不良反应(ADR )预测药物相互作用由临床医生制定个性化给药方案，确定药物种类和接触剂量，提高药物有效性和安全性，减少药物治疗费用和风险，技术保

14、障，/，收费标准， 湖北省物价局医疗技术诊疗类查询密码： 270700003脱氧核糖核酸(DNA )测序210 (医疗保险乙类)，品种开发预定1，华法令钠： VKORC1(1639GA)CYP2C9*3(1075AC )修订： 840元2，氯吡格雷(a ):cyp2c 19 * 2 cyp2c11 17(CT)PON1(AG )修订版： 1680元4氯代级别(c ):cyp2c 19 *2(ga ) cyp2c 19 *3(ga ) cyp2c 19 * 17 ()修订版： 840元6、奥卡西平、卡马西平大头针： HLA-b *； 更年期雌性激素替代治疗： sult1a质子泵阻化剂与抗幽门螺杆菌定径套： cyp