抗恶性肿瘤药.ppt

1、第49章抗恶性肿瘤药物Chapter 49 Antineoplastic Drugs，昆明医学院利玛林，第一节抗恶性肿瘤药物的药理作用机制，抗肿瘤作用的细胞生物学机制抗肿瘤药物作用的生化机制，第一，抗肿瘤作用的细胞生物学机制，细胞周期是亲代细胞有丝分裂结束后下一代有丝分裂结束的间隔。根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用，将抗恶性肿瘤药物分类为两个茄子主要类别：周期特异性药物(CCSA)周期非特异性药物(cell cycle specific agents，CCSA)。Fig.49-1细胞周期2，抗肿瘤药物作用的生化机制，阻止核酸生物合成的蛋白质合成和功能嵌入DNA干扰转录过程影响DN

2、A结构和功能，影响激素平衡， 第2节常用的抗恶性肿瘤药是抗代谢剂(antimetabolites)干扰蛋白质合成和功能的药物(drugs that influencing protine synthesis)DNA干扰转录过程的药物(drugs that influencing tranning) 分布在肠上皮、肝、肾、皮肤、腹水、胸腔积液等。不能通过血脑屏障，可以在鞘内注射药物，杀死CNS内的肿瘤细胞。主要是圆形通过肾脏排泄。也可用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌和CNS白血病。少量应用可以治疗鼻咽癌疾病，如银屑病、风湿关节炎等。同种骨髓移植和器官移植。不

3、良反应，常见副作用：骨髓抑制，胃肠毒性，脱发，皮疹，红斑等肾毒性：应用时要注意碱化和水合尿，同时要监测血药浓度。肝毒性：大多数患者的可逆血清氨基转移酶升高。肺毒性：儿童会发生咳嗽、呼吸困难、发烧、头发。CNS毒性：表现为鞘内注射引起的亚急性脑膜刺激症状，颈部强直，头痛，发烧等。禁忌：禁止孕妇。抗代谢药(2)、吡啶拮抗剂、氟尿嘧啶、药理作用和机制、体内N10-磷酸二氧嘧啶尿嘧啶(FdUMP)、FdUMP、乳酸合成酶(Thymidylate fdumate)CNS可以更好地渗透到各种组织中，包括。肝脏代斯后，有些转化为二氢尿嘧啶和尿素，从尿液中排出，有些转化为CO2，从肺中呼出。可以用肝动脉内注射

4、或腹腔注射。林爽应用，主要用于结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、头颈癌等实体瘤的治疗。局部治疗皮肤过角化症和表皮基底细胞癌。不良反应，常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠和口腔粘膜溃疡、脱发、骨髓抑制等。器官全身给药可以看到“手，脚综合征”。给肝动脉用药的不良反应是暂时性的肝毒性，偶尔会引起胆管硬化。，药理作用和机制，细胞内脱氧胞苷激酶(deoxycytidine kinase)作用转化为三磷酸细胞真(ara-CTP)。Ara-CTP可以抑制DNA聚合酶(DNA聚合酶)，或直接与DNA分子和类似代谢物混合，终止核苷酸链的延伸。抑制细胞色素核苷酸，还原成脱氧胞苷核苷酸。体内过程，不

5、需要口服、静脉给药；CNS白血病的治疗需要鞘内注射。Ara-C在每个组织中进一步氧化脱氨形成ara-U，两者都通过肾脏排泄。林爽应用，主要与硫代胍(tioguanine，6-TG)及DNR一起用于治疗急性非淋巴细胞白血病，对成人急性非淋巴细胞性白血病特别有效。不良反应，主要不良反应是恶心，呕吐，腹泻，严重骨髓抑制。偶然遇到肝功能障碍。大量应用或鞘内注射会引起癫痫或精神状态的变化。吉他滨Gemcitabine化学结构类似于ara-C，在体内也必须通过脱氨和磷酸化作用获得活性。作用机制类似于ara-C。终止DNA链延长没有ara-C那么有效。用于治疗非细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他实体瘤。

6、不良反应少，主要是骨髓抑制。抗代谢剂(3)嘌呤抗药，麻黄碱墨卡波林药理作用和机制，次黄嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypo xanthine-Guanine Phosphoribosyl Transfer)，体内过程，口服吸收不稳定，个体差异大，在肝脏有第一效果。同时使用单宁和6-MP时，请注意调整6-MP的使用情况。原药及其代斯产物通过肾脏排泄。林爽应用，主要用于急性淋巴细胞白血病缓解期的维持治疗。不良反应，常见的不良反应包括胃肠毒性和骨髓抑制。还可以看到肝毒性。黄嘌呤Tioguanine通过HGPRT转化为活性黄嘌呤核苷酸，可以抑制嘌呤的生物合成，混合RNA和DNA分子。主要与DNR及ara-C一

7、起治疗急性非淋巴细胞白血病。胃肠毒性低于6-MP，其他不良反应与6-MP相似。氟达拉宾氟达拉宾混合在DNA和RNA分子中，减少合成，阻碍功能。用于慢性淋巴细胞性白血病，毛细细胞白血病。不能口腔，要给静脉用药。不良反应包括恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等。抗代谢剂，羟基脲Hydroxyurea抑制核糖核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase)，阻止二磷酸核苷酸(NDP)转换成二磷酸二氧核糖核苷(dNDP)，从而产生DNA口服吸收完整，主要是圆形通过肾脏排泄。用于慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等骨髓增生性疾病、黑色素瘤等。主要不良反应是骨髓抑制。(4)核糖

8、核苷酸还原酶抑制剂，fig . 49-2 mechanism of action of anti metabolites。妨碍蛋白质合成和功能的药物，体内过程，静脉注射后在各组织中迅速分布。肝P450酶系统代斯后从粪便中排出。肝药酶抑制剂与长春碱类一起使用，可以增加毒性。VLB用来治疗睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。VCR用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病、肾母细胞瘤、尤文氏软组织肉瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和其他快速增生的肿瘤。，不良反应，VLB的主要不良反应表现为骨髓抑制，白细胞减少。VCR的主要副作用是神经毒性。两种药物共享的不良反应是胃肠反应、脱发、注射外渗透时的局部毒性。是的

9、，长春瑞滨(泽甲长春碱)是一种新型的半合成长春碱类，具有VLB和VCR等作用机制。口腔生物利用率个体差异很大。给药后经过肝药酶代谢，肝药酶抑制剂会增加毒性。非小细胞肺癌与其他药物联合治疗。不良反应包括白细胞减少、轻微的感觉神经障碍、胃肠反应、局部毒性等。与杉木碱药紫杉醇Paclitaxel药理作用和机制，-微管蛋白相结合，稳定微管结构，抑制其解体，在有丝分裂中期到后期继续阻断细胞，使细胞停止在GM机。体内过程，静脉注射；大部分药物与血浆蛋白结合，主要通过肝脏P450酶系统代谢，并由胆道排泄。少数药物以圆形从尿液中排出。用于乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、非细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌等上皮性肿瘤的治

10、疗。副作用，急性过敏反应；中性粒细胞减少心脏毒性其他周围神经感觉障碍，脱发等。红杉Taxotere作用机制和体内过程类似于paclitaxel。用一线药物治疗转移性乳腺癌有较好的疗效，也可用于治疗卵巢癌、头颈癌和非细胞肺癌。溶于水，急性过敏反应少。会引起外周神经感觉障碍，恶心，呕吐等胃肠症状。氨司汀雌二醇是一种人工结合雌二醇分子和甲胺分子的化合物。微管相关蛋白(Micro Tubule-Associated Proteins，MAP转移性前列腺癌，特别是用于治疗激素抵抗前列腺癌)。不良反应是恶心，有时会发生顽固性呕吐。妨碍蛋白质合成和功能的药物(2)、妨碍核糖体功能的药物、三尖杉酯碱、高三尖杉

11、酯碱下rington ine and homoharringtonine抑制真核细胞蛋白合成的开始阶段，分解核糖体，释放新生肽链。主要用于急性髓性白血病，对单核细胞白血病也有效。不良反应是骨髓抑制和伪装反应，有时会脱发。大量剂量应用会降低血压，引起心悸，部分病例有心肌损伤。要进行静脉缓慢注射，不要静脉注射和肌肉内注射。影响蛋白质合成和功能的药物(3)、影响氨基酸供应的药物、左手天冬酰胺L-asparaginase用天冬氨酸和氨催化天冬酰胺水解，抑制肿瘤细胞因天冬酰胺不足而生长。正常细胞可以自行合成门冬酰胺，因此影响小静脉或肌肉内注射。淋巴系统中使用的恶性肿瘤，特别是急性淋巴细胞性白血病和T细胞

12、性淋巴瘤。主要不良反应是反应过度，在第二次给药后DNA阻碍转录过程的药物、放线菌D蒽环剂、Drugs that influencing transcription process by insertion into the bacterial DNA mols中常见放线菌D抗肿瘤谱比较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤等。常见的不良反应有恶心、呕吐、口腔炎、胃炎等，骨髓抑制很明显。，蒽环药Anthracyclines软红非星(daunorubicin，daunomycin，DNR)多柔比星(doxorubicin，DOX，阿霉素，adria mic demetalk)不

13、能进入。经肝代谢，主要可以通过胆道排泄，通过肾脏排泄。表阿霉素在肝脏中有葡萄糖醛化作用，很容易活动。Idarubicin具有高脂溶性。林爽应用，Daunorubicin:急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病。阿霉素：具有广泛的频谱抗肿瘤活性。血液系统的恶性肿瘤，尤其用于急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤。也用于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、头颈癌等实体瘤。Epirubicin:类似于doxorubicin。Idarubicin:急性髓性白血病的一线治疗，急性淋巴细胞白血病的二线治疗。Mitoxatrone:急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等不良反应，心脏毒性是无法挽回的最严重的不良反应，包括骨髓抑制、胃肠反应、脱发等。Daunorubicin的心脏毒性和骨髓抑制最严重。表阿霉素的副作用比多柔比星轻。Idarubicin骨髓抑制严重，有时可见心脏毒性。米托蒽醌很少发生心脏毒性，可以看到骨髓抑制和胃肠反应。影响DNA结构和功能的药物(1)甲烷化剂，双功能基团甲烷化剂：氮芥类，亚硝基脲类，波，白苏安分子有两个甲烷基团，能引起细胞内各种功能基团和甲烷化反应。在DNA分子双链或单链中，瓜氨酸N-7的烷烃化会引起DNA链内、链或分子之间的交叉结合，妨碍DNA复制，破坏细胞有丝分裂。此外，碱脱氧或DNA链的破裂或复制时，也会引起碱