杨岫岩.系统性红斑狼疮(2015年省医).ppt

1、红斑狼疮的目标治疗(T2T/SLE),杨 岫 岩 风湿免疫科 中山大学附属第一医院,2014年6月EULAR年会上,首次提出： 红斑狼疮目标治疗（T2T/SLE） 的话题,风湿免疫科的治疗理念正在悄悄地发生演变,从过去的“以治疗方案为中心” 正在逐渐转化为“以缓解疾病为中心” 风湿免疫科近几年推出一个又一个的达标治疗（T2T）理念：先是痛风，接着RA、SpA，到近年的SLE，都强烈地提示着这一演变正在进行时。 达标治疗就是“以缓解疾病为中心”，它体现了个体化治疗的原则。,SLE治疗学的历史分为3阶段：,1980年代之前是无序阶段， 1980年代2010年代是“以治疗方案为中心” 如今正在开始着

2、“以缓解疾病为中心”的阶段,循证医学为基础的红斑狼疮个体化治疗,1980年代美国NIH提出狼疮肾炎的CTX冲击治疗方案，结束了SLE治疗无章可循的无序阶段，具有里程碑意义的贡献。 它强调每月1.0g的IV-CTX，连续6个月作为诱导治疗，然后转入每3个月1次，连续3年的维持治疗。 然而这个“以治疗方案为中心”的模式并不完全适合于SLE这种高度异质性的疾病。,循证医学为基础的红斑狼疮个体化治疗,一些对药物敏感的患者，可能3个月就达到了病情缓解，是否还必须继续完成6个月的诱导治疗。 而另一些比较顽固的患者，可能6个月以后疾病还处在中高度活动状态，是否也可以转入维持治疗。 近十几年来业界不断有声音提

3、出，SLE的治疗是一门艺术，需要个体化治疗。 这些呼声促进了SLE达标治疗理念的形成，促使SLE的治疗进入了“以缓解疾病为中心”的达标治疗阶段。,二种SLE临床治疗理念：,以“治疗方案”为中心的治疗理念： NIH方案、EULAR方案 以“缓解疾病”为中心的治疗理念： 目标治疗（T2T/SLE）,对于高度异质性的SLE而言：,以“治疗方案”为中心的治疗理念： 懒惰的、不动脑经的、不负责任的治疗理念。 按照一个方案治疗全部SLE病人，必将有一半的人治疗不足，另一半的病人过度治疗。 以“缓解疾病”为中心的治疗理念： 以病人为中心，以人为本，以最大限度改善预后。 强调个体化治疗，需要一循证医学为基础。

4、 循证医学：不是找具体方案，而是结合自身的经验，找规律、找真理，保持只是更新。,规范化治疗后： 男性，16岁 SLE LN半年余 起病初期在当地省级医院住院治疗： 大剂量激素 IV-CTX 1.0g q4w6次 ACEI类 白蛋白、免疫球蛋白 病情仍逐渐加重。 2002年6月转来我院。,0.9% N S 100 + CTX 0.8 iv-drip，连续2日，2周后复查血象WBC正常，再用 激素：泼尼松60mg/d，每2周减5mg/d 羟氯喹：200mg，bid 治疗初期：输过一些血浆，根据血浆白蛋白，尿量确定。 6周后病情明显好转,治疗方法:,第一篇有关T2T/SLE的中文文章 2011年3月

5、,第一篇有关T2T/SLE的英文文章 2012年底,Ann Rheum Dis 2014,73(6):958-967,红斑狼疮达标治疗是什么？,治疗的目标：完全缓解or疾病低度活动 诱导治疗（达标治疗）： 采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝着治疗目标逐渐好转。 维持治疗： 用最低剂量的药物（甚至低至“零用药”），让疾病保持在目标状态。,一些实际的临床问题：,诱导治疗的最佳方案是什么 诱导治疗到什么时候转入维持治疗 红斑狼疮治疗缓解以后能不能停激素或停药 停激素或停药的指证是什么,SLE是一个高度异质性疾病，疾病的轻、重、急、缓，病人的体质状况及其对药物的敏感度和耐受性不同等等 因此，达

6、标治疗需要个体化地制定一个诱导治疗的初始方案，并且在随访中根据病人的治疗反应，评估和调整治疗方案 以确保疾病朝着缓解或低度活动的目标逐渐改善,SLE的达标治疗,首先要对个体病人进行疾病活动度、病情严重度和预后好坏进行临床评估 SLE预后不良的指征包括：肺动脉高压、肺间质病变、消化道血管病变、中枢神经系统损害、狼疮肾炎等,以循证医学为基础确定和调整治疗方案,狼疮肾炎： 病理改变直接反映预后，IV+V、III+V 临床大量蛋白尿（3.5g/24h）持续3个月、持续高血压、起病时血肌酐增高等也是预后不良的临床指征。 笔者经验：C3很低（0.2umol/L）提示病情很不稳定，可以在没有其他预兆时突然转

7、变为狼疮危象，临床需要警觉。,以循证医学为基础确定和调整治疗方案,SLE的诱导治疗没有最佳方案，也没有对与错之分,只要使用了激素、慢作用药、免疫抑制剂，均会有效 LN-IV型： 即使只用激素不用免疫抑制剂 也多数会获得“有效”的结果 也有部分可以达到完全缓解的境地 但如果加用免疫抑制剂 完全缓解的概率更高，病情更稳定 可见，治疗SLE不能只满足于“有效”，而应该在用药安全的前提下，追求“更佳”的疗效 不但要追求完全缓解，而且要让疾病缓解后不容易复发。,激素：基础用药，主要是抗炎作用，缓解疾病靠缓解病情药物 CTX：用于重症SLE诱导治疗，病情好转后改用MTX接力 MMF：替代CTX用于担心性腺

8、损害的患者 MTX：用于轻中度SLE、 CTX诱导治疗后续的免疫抑制剂 来氟米特：也可用于轻中度SLE、 CTX诱导治疗后续的免疫抑制剂 羟氯喹：SLE的全程用药，只要没有出现副作用 沙利度胺：对风湿免疫科疾病的黏膜病变有特效，皮肤有效 CsA与FK506：加强MTX、MMF或CTX疗效，对顽固性蛋白尿有效,治疗SLE的常用药物：,激素是治疗SLE的基础药物，但激素的作用主要是抗炎，缓解急性期的炎症 因此，激素的剂量要根据炎症反应的激烈程度而定 炎症反应激烈者，立足于激素为主 增殖性病变、纤维化性病变为主者，立足于免疫抑制剂 根据这个思路，个体化地确定具体病人的激素剂量,激素的个体化用药,SL

9、E合并出血性肺泡炎、横贯性脊髓炎、急性溶血性贫血、巨噬细胞活化综合征等，往往需要大剂量激素冲击疗法： 静脉滴注甲泼尼龙500mg1000mg/d，每个疗程3日 病情需要时，可以多个疗程 疗程间隔期用：甲泼尼龙40mg80mg/d。,激素的个体化用药（冲击治疗）,急进性狼疮肾炎、癫痫大发作、肠系膜血管炎导致的急腹症等等，通常需要较大剂量激素： 静脉滴注甲泼尼龙120mg/d，每57日减少“一个刻度”的剂量， 例如：从静脉滴注甲泼尼龙120mg/d，逐渐递减为80mg/d、60mg/d、40mg/d，到口服激素。,激素的个体化用药（超大剂量）,狼疮肾炎WHO-III型、IV型和V型者多需要口服大剂

10、量激素，每日泼尼松1mg/kg 狼疮肾炎轻度蛋白尿（定性+），或以皮疹、浆膜炎为主者，通常只需要中等剂量激素，每日泼尼松0.5mg/kg， 但如果补体非常低（如C30.3umol/L），也建议大剂量激素,激素的个体化用药（常规剂量）,只有轻度皮疹或关节炎，则只要小剂量激素，泼尼松10mg/d 这些只是举例参考，具体的激素用法需要根据病人的当时状况和医生的经验决定,激素的个体化用药（小剂量）,在SLE的治疗中，激素只是抗炎药，免疫抑制剂才是缓解病情药 因此，SLE的诱导治疗不能过分依靠激素，而应该立足于免疫抑制剂,环磷酰胺的诱导治疗 主要用于重症红斑狼疮 不适于红斑狼疮维持治疗,环磷酰胺多种治疗

11、模式：,1986年以前：持续小剂量CTX疗法（0.1 qd或0.2 qod） 1986年NIH：大剂量CTX冲击疗法（每月1次1.0g/M2） 1989年叶任高：0.81.2g，qow 1996年杨岫岩：灵活掌握CTX冲击间隔期（中华内科杂志） 2007年EULAR：0.5g qow，挑战NIH 所谓不规范的疗法：0.40.6 qw和（0.1 qd或0.2 qod）日益受到临床的认可。 1986年以前的老方法可能很有临床价值。,为什么？因为人们愈来愈认识到环磷酰胺的疗效与剂量密度有直接的关系,IV-CTX通常有多种给药方法： 200mg，隔日1次（住院期间） 400mg600mg，每周1次 4

12、00mg600mg，隔周1次（欧洲方案） 1000mg，每月1次（美国方案） 这些方案间的选择必须根据病情严重程度、体质耐受程度、感染风险度等因素，充分权衡利弊而确定。,环磷酰胺的诱导治疗方案,IV-CTX是治疗重症红斑狼疮的最有效的药物，主要障碍在于毒副作用 治疗强度和近期的副作用（骨髓抑制和感染风险）与剂量密度直接相关，预防在于剂量密度和监控 远期副作用（性腺毒性和远期致癌）与累积剂量相关，出血性膀胱炎在我国罕见。,环磷酰胺的毒副作用,对于需要顾忌CTX性腺毒性的重症SLE患者，目前最佳的替代药物是MMF MMF治疗SLE的优点主要是没有性腺毒性,顾忌CTX性腺毒性的重症SLE,剂量2.0

13、g/d的疗效和感染的风险与IV-CTX的欧洲方案和美国方案相当： MMF 2.0g/d = CTX（NIH方案或EULAR方案） 而：IV-CTX 0.40.6/wk MMF 2.0g/d,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX吗？,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX吗？,对于危重症的SLE（急进性狼疮肾炎、狼疮脑病等），建议用CTX，不是NIH方案或EULAR方案，而是0.2 iv qod，或者0.40.6 iv qw 病情控制后如果顾忌CTX的性腺毒性，则改用MMF接替治疗 中重度的SLE，可以选用CTX，也可以选用MMF MMF的优势在于没有性腺毒性，其取代CTX的意义在于避免性腺毒性，尤其卵巢受损

14、,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX吗？,40岁以上的女性患者，卵巢对CTX不耐受，容易导致卵巢早衰，而提前进入更年期 如果评估预后，认为CTX的NIH方案或EULAR方案合适，就可以考虑MMF。但如果病情比较重，需要 0.2 iv qod，或者0.40.6 iv qw，就不要用MMF MMF的优势在于没有性腺毒性，其取代CTX的意义在于避免性腺毒性，尤其卵巢受损,至少有两种狼疮肾炎需要考虑吗替麦考酚酯,复发的红斑狼疮，如果以前的诱导治疗用过CTX，这次诱导治疗的用药就要仔细推敲，再用CTX，可能对卵巢会是致衰性的损害，数月内进入更年期 疾病比较顽固的患者， CTX诱导治疗到一定量（参考假说）还没

15、有缓解，此时医生存在两难： 继续用CTX，会致卵巢衰竭，病人进入更年期 停用CTX，会致病情复燃加重，导致治疗失败 解救：改用一个有足够疗效，又不伤害卵巢的药物，吗替麦考酚酯是一个比较好的选择,如果疾病不太严重，不需要使用IV-CTX的SLE患者，或者IV-CTX 诱导治疗之后： 国际上的主流观点是口服硫唑嘌呤 笔者主张注射 MTX 笔者常用MPH方案：MTX+Prenisone+HCQ 许多对SLE临床体会不深的医生则只用激素,甲氨蝶呤（MTX）治疗 SLE,中国医生需要认识的硫唑嘌呤,硫唑嘌呤是治疗轻型SLE的好药 警惕少数患者出现可逆性的骨髓抑制和严重脱发 如果病人以前用过12个月以上的

16、硫唑嘌呤，没有出现副作用，就可以再用。,几年前我们就预测：,510年之内，西方国家的医生们 一定会认识到MTX治疗SLE等疾病的地位 注射MTX优于口服MTX 特别是在诱导治疗阶段,Ann Rheum Dis 2014;73(8):15491551,凯利风湿病学 第8版 2009年,Kelleys Textbook of Rheumatology 第9版 2013年,2011年EULAR会议,2011年EULAR会议,美国FDA2013年10月批准上市的MTX笔,美国FDA2014年7月批准上市德国产的MTX笔,皮下注射MTX非常安全！,欧美国家是在家里自己注射MTX。 而我们很多医院不敢注射

17、MTX。,羟氯喹（Hydroxychloroquine）,羟氯喹是治疗红斑狼疮的全程用药，包括妊娠期主张继续使用羟氯喹 羟氯喹眼睛的安全性愈来愈被认可,国内第一篇介绍羟氯喹治疗风湿病的文章,HCQSLE的全程用药,基于疗效和安全性，大部分SLE患者，不论其轻重，HCQ应该作为的全程用药，并且继续用于妊娠期。,MTX + 泼尼松 + 羟氯喹,治疗中、轻度红斑狼疮用的“MPH法”，我们非常主张，当红斑狼疮没有严重到需要用环磷酰胺的程度时，应首选MPH。即： MTX激素羟氯喹 （ MTXPrednisoneHCQ ）,风湿免疫科疾病（包括SLE）治疗中的诱导治疗和维持治疗之间没有一个界限 自始至终，

18、治疗强度是随着病情的好转而逐渐缓慢递减，这需要一个严密控制的过程,SLE 的维持治疗,在SLE诱导治疗的案例中，随着疾病的好转，许多病人会剩下3个主要的药物： MTX 15mg/wk、泼尼松10mg/d和羟氯喹400mg/d（MPH） 下一步该怎么减？ 许多医生会先减停MTX 然后减停羟氯喹 最后用小量的泼尼松长期（或终身）维持治疗,SLE 的维持治疗,笔者主张： 先缓慢减停激素（依次从10mg/d、5mg/d、5mg隔日1次、停激素） 然后减停羟氯喹（或MTX） 最后逐渐减MTX（或羟氯喹） 当MTX 5mg/wk（羟氯喹200mg/d）维持一段时间后，如果病情还是稳定在完全缓解状态，可以试

19、停药,SLE 的维持治疗,笔者的经验认为： 不论是在维持疾病稳定性还是长期用药的安全性方面，MTX 5mg/wk优于泼尼松5mg/d 而且“先撤减激素，后撤减免疫抑制剂”导致复发的概率低于“先撤减免疫抑制剂，后撤减激素”。,SLE 的维持治疗,SLE能否停药，停药的指征是什么？,这是多年来争论不休，又一直没有理想答案的问题 有人认为可以停药，有人则主张终身用药维持 多数学者的观点是：停药必将导致严重的复发！ 实际上是：停止随访治疗才是导致严重复发的原因。 我们决不能将“停药”理解为“停止随访治疗” 停止随访者，自己每日吃1片激素也是会复发！,我们提出“零用药”的概念，来回答这个问题,SLE不可

20、以停止随访治疗 但在完全缓解以后，可以逐渐减药，部分病人甚至可以减到“零用药 ”状态,停药 or 零用药（客观上相同，本质上不同）,停药：简单地说红斑狼疮可以停药，是错误的！ 红斑狼疮缓解了就可以停药，这种说法是不对的！ 红斑狼疮缓解了就可以继续减药 一直保持在缓解状态，就可以一直减药，最后减到“零用药” 所以，不能说红斑狼疮缓解了就可以停药！,停药 or 零用药（客观上相同，本质上不同）,我们不妨将那一部分“停药”理解为“零用药” 因为“停药”很容易被误读为疗程结束了，或病情完全缓解了就可以停药，这显然是不正确的 也正因为如此误读，才会有“SLE能否停药？”和“SLE停药的指征是什么？”等问题 而且“停药”会导致病人误认为痊愈了而停止随访。,无限的“微剂量”用药 = 零用药,纵观SLE治疗的全过程： 诱导治疗初期，可能是高强度用药，随着病情的改善，治疗强度逐渐降低，即 “降阶疗法”： 依次降为中等强度、低强度、低低强度，到最后有部分患者可能转入“零用药”阶段 实际上无限的“低”就等于“零”，我们可以把零用药理解为无限低强度的用药