重症HAP的抗生素治疗

1、重症HAP抗生素治疗,讲者：四川大学华西医院 梁宗安 ,抗感染治疗,是否进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗） 用哪一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染） 用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染） 细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何） 用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD） 静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）,2,抗感染治疗,药物能达到感染部位吗？（肺、脑脊液等药物的组织浓度） 病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用） 有更便宜但效果仍良好的药物（药物经济学分析）？ 用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题） 会引起二重感染吗？（对

2、正常菌群的影响） 会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度） 对病人的基础疾病及免疫功能进行评估,3,HAP,Hospital-acquired pneumonia (HAP) 又称医院内肺炎（nosocomial pneumonia, NP），是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48小时及以后发生的肺炎。 Ventilator-associated pneumonia (VAP) 气管插管后4872小时发生的肺炎 病情转严重需接受气管内插管的HAP病人虽然不属于VAP的范畴，但治疗方案与VAP 相同。 Healthcare-associated pneumonia (HCAP) 下

3、列任何病人发生的肺炎 过去的90天内因感染加重而紧急住院2 d 居住于养老院 , 或一些长期护理机构 过去的30天内接受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口感染护理 在医院或门诊进行血液透析治疗,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388,4,2005年ATS/IDSA有关HAP/VAP的分期,American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Health

4、care-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416,5,临床分离菌比例最高的需氧革兰阴性菌， 其中，铜绿假单胞菌、肠道杆菌占主导地位,David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765,临床分离菌特点,6,随着VAP发生时间病原菌有所变化,David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765,发病时间对病原菌构成的

5、影响,7,发病时间对病原菌构成的影响,早发性VAP的主要致病菌 入院 5天 ，MV4天 肺炎链球菌 5% 15% 流感嗜血杆菌 5% 10% 厌氧菌 0 % 35%,晚发性VAP的主要致病菌 入院 5天，MV4天 需氧GNB (40%60%) 铜绿假单胞菌 肠杆菌属 肺炎克雷伯杆菌 不动杆菌属 粘质沙雷氏菌 金黄色葡萄球菌(20%40%):MRSA 军团菌(0%40%),14 Trouillet J-L, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,8,不同类型肺炎的住院死亡率,Kollef et al Chest 2005:128 :

6、3854,9,医院获得性肺炎治疗,医院获得性肺炎一经确诊，即应选择正确的经验治疗 起始的抗生素治疗是否适当是决定预后的关键因素 只有当起始治疗适当时，才能降低病死率 ICU中耐药性的出现使选择适当的经验性治疗变得困 难,10,*Included patients with community-acquired infections. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med. 1996;22:387-394; Ibrahim EH et al. Chest. 2000;118:146-155; Kollef MH et al. Chest. 1999;

7、115:462-474; Kollef MH et al. Chest. 1998;113:412-420; Luna CM et al. Chest. 1997;111:676-685; Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200.,不适当的起始治疗增加病死率,11,MDR病原体的危险因素,先前90天接受过抗菌药治疗 当前住院5天或以上 社区或院内存在高频率耐药 免疫抑制疾病或行免疫抑制疗法 存在 HCAP危险因素,ATS/IDSA. Am J Resp Crit Care Med. 2005;171:388-416.

8、,12,目前主要面临的严重细菌耐药问题,非发酵菌铜绿假单胞菌、不动杆菌：多重耐药MDR 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等：产ESBLs（Extended-spectrum -lactamase）比例很高 高产AmpC酶的阴沟、产气、聚团等肠杆菌属菌株 PRSP（Penicillin-resistant Streptococcus Pneumoniae） MRS （Methicillin-resistant Staphylococcus） VRE （Vancomycin-resistant enterococcus）,13,铜绿假单胞菌的耐药问题及联合用药,院内获得性、呼吸机相关性肺炎的首位病因 引起

9、的菌血症死亡率70% 存在泛耐药问题，所有广谱抗菌素对其耐药已升高至2037%,14,铜绿假单胞菌的耐药率高,2007年中国CHINET细菌耐药性监测,耐药率（%）,15,多重耐药（MDR）铜绿逐年增加,Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S8998,MDR：对3类（内酰胺类、喹诺酮类和氨基糖苷类）及3类以上抗生素同时耐药的菌株。,16,有多重耐药菌危险的和所有重症感染的起始经验治疗,Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388-416,2005,2005年ATS指南推荐联合用药抗绿脓,17,临床常用的抗绿脓药物,1.

10、抗假单胞菌-内酰胺类： A.头孢三、四代：头孢吡肟,头孢他啶 B.-内酰胺抗生素+-内酰胺酶抑制剂 C.碳青霉烯类：亚胺培南、帕尼培南、美罗培南 2.氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星 3.氨基糖苷类：阿米卡星、依替米星、庆大霉素,18,联合用药的比较,Pseudomonas aeruginosa Serious Infections: Mono or Combination Antimicrobial Therapy? Current Medicinal Chemistry, 2008, 15, 517-522,加,或,19,“强”“强”联合,碳青霉烯（克倍宁、亚胺培南）,喹诺酮（可乐必妥、环

11、丙沙星）,20,作用机制：“里应外合”,帕尼培南、亚胺培南,可乐必妥、环丙沙星,碳青霉烯类阻止细胞壁合成，氟喹诺酮阻碍DNA复制及转录！,21,联合用药抗菌活性增强,22,克倍宁与可乐必妥体外相互作用方式96%为协同和相加作用,DS DATA,23,Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,联合治疗降低铜绿感染死亡率,Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927,24,联合治疗临床疗效优于单药,Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment o

12、f suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3,25,联合用药预防耐药,联合用药预防耐药菌产生； 联合用药能够清除已产生耐药性的菌株,26,铜绿假单胞菌耐药机制,Pseudomonas aeruginosa a phenomenon of bacterial resistance Journal of Medical Microbiology (2009), 58, 11331148,头孢菌素酶AmpC (染色体编码) 头孢菌素耐药,-内酰胺酶 (质粒或整合子编码) 氨苄西林酶,ESBLs,

13、碳青霉烯酶,孔道蛋白缺失 如OprD 碳青霉烯耐药,外排泵 美罗培南,喹诺酮,青霉素,头孢菌素等耐药（或交叉耐药）,氨基糖苷酶 如乙酰转移酶 氨基糖苷耐药,抗生素靶位点变异 如拓扑异构酶, 喹诺酮类耐药,27,超广谱-内酰胺酶(ESBLs)： 由质粒介导的2be类-内酰胺酶 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一，主要产酶细菌是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等,Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19,超广谱-内酰胺酶细菌及治疗

14、,28,产ESBLs菌株的耐药特点,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（14代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉素类较为敏感（2001，NCCLS） 体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效,29,院内易感产ESBL菌株的危险因素,长期住院 ICU 在养老院或慢性病护理院 侵入性操作 使用广谱抗生素尤其是三代头孢 长期或预防性使用抗生素历史 中性粒细胞减少症患者,30,Europe E. coli / ESBL phenotype 8% Klebsiella / ESBL phenotype 24%,Jones, RN. Personal Communicat

15、ions, October 2007 (2005-2006 results),United States E. coli / ESBL phenotype 5% Klebsiella / ESBL phenotype 15%,Asia Pacific E. coli / ESBL phenotype 51% Klebsiella / ESBL 49%,Latin America E. coli / ESBL phenotype 16% Klebsiella / ESBL 47%,ESBLs在世界范围内流行情况(2005-2006),31,ESBLs阳性率%,SEANIR细菌耐药监测项目（200

16、5-2007年）,国内ESBLs形势严峻,32,汪复.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志,2008,8(5):325-333.,2007年CHINET研究,大肠埃希菌ESBLs阳性率,克雷伯菌属ESBLs阳性率,研究设计： 中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2007年1月1日至12月31日共收集36001株临床分离株，其中革兰阳性菌占34.3%，革兰阴性菌占65.7%。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2007版）进行细菌耐药性监测。,ESBL(+) 55%,ESBL(+) 45.1%,ESBL(-) 45%,ESBL

17、(-) 54.9%,33,碳青霉烯、头霉素对产ESBLs菌保持高度敏感,敏感性(%),帕尼培南（克倍宁）,北京协和医院等全国15家医院细菌耐药性检测结果（20052006）,徐英春,等.产超广谱-内酰胺酶肠杆菌科对头孢美唑等抗菌药物的体外敏感性分析.中华医院感染学杂志,2008,18(6):850-4.,头孢美唑 （先锋美他醇）,34,上海华山医院等上海地区14家医院细菌耐药性检测结果（2007.62007.7）,碳青霉烯、头霉素对产ESBLs菌保持高度敏感,35,上海瑞金医院细菌耐药性检测结果（2007.72007.10）,碳青霉烯、头霉素对产ESBLs菌保持高度敏感,36,治疗原则,经验治

18、疗选用的抗生素应尽量覆盖可能的病原体； 推荐使用： 严重感染：首选碳青霉烯类(亚胺培南,帕尼培南，美罗培南) 中度感染：头霉素（头孢美唑、头孢米诺等） 针对ESBL特性及耐药特点，可用-内酰胺类/酶抑制剂 但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株，疗效不好 限制三代头孢菌素的使用量，避免使用青霉素类,单环内酰胺类 凡是实验室分离到的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素（包括四代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。 “当血液中分离出肠杆菌时，无论体外药敏结果如何，要注意避免应用第三代头孢菌素进行治疗。,37,严格洗手隔离制度是控制ESBL株爆发流行的重要措施。 预防传播 细菌培养目的主

19、要是为了确认临床诊断和改用窄谱抗生素提供参考依据,治疗原则,38,几种常用碳青霉烯类药物的简单比较国内已上市碳青霉烯类品种,帕尼培南-倍他米隆（第一三共，商品名：克倍宁） 日（1993）、中（1998）、韩等国上市 亚胺培南-西司他丁（默沙东公司，商品名：泰能） 全球广泛应用，国内已有仿制品 美罗培南（住友制药，商品名：美平） 全球广泛应用，国内已有仿制品 比阿培南 日本明治研发，国内已有仿制品 厄他培南（默沙东公司，商品名：怡万之 ） 近年在包括中国在内众多国家逐步上市，对铜绿、鲍曼等糖非发酵细菌无抗菌活性，临床定位有别于前4种药物；,39,常用的亚胺、帕尼、美罗间的相似处,由于三者药代、药

20、效学特性相近，除CNS感染外（亚胺培南禁用于中枢神经系统感染），其适应症应基本相同（在各类权威指南中有体现） 国内、外碳青霉烯类药物间临床对照试验多数情况下未发现三者临床和细菌学疗效有明显差异,40,耐药机制：美罗培南易诱导耐药与交叉耐药 中枢神经系统安全性：亚胺培南禁用于中枢神经 系统感染治疗，中枢神经系统不良反应发生率高 初期杀菌速度：帕尼培南、亚胺培南快速杀菌作用优于美罗培南,亚胺、帕尼、美罗间的差异,41,碳青霉烯的主要耐药机制（铜绿假单胞菌）,外膜通透性下降 外膜蛋白OprD2的缺失或表达下降 只影响亚胺培南和帕尼培南，对美罗培南影响不大 产金属或非金属碳青霉烯酶 对碳青霉烯类均影响 不是目前主要的耐药机制 主动外排系统过度表达影响 主要耐药机制 主要是MexAB-OprM与MexEF-OprN，影响美罗培南,Jpn J Antibiot. 1999;52(7):491-496. 中国临床药理学杂志 2007;23(2):137-140. 中华医学杂志 2006;86(7):457-462.,4