小细胞肺癌的治疗现状

1、小细胞肺癌的治疗现状,小细胞肺癌的治疗现状,流行病学 病理 临床表现 分期 治疗 单纯局部治疗 化疗 化疗+放疗,小细胞肺癌的治疗现状,流行病学 病理 临床表现 分期 治疗 单纯局部治疗 化疗 化疗+放疗,小细胞肺癌的治疗现状,流行病学： 占所有肺癌的发病的15%。 吸烟与SCLC的发生密切相关 97%的病例有多年、大量吸烟史 男女病例比例相当 女性病人的发病与吸烟的关系更密切,SCLC 15%,鳞癌 30%,腺癌 40%,大细胞癌 15%,小细胞肺癌的治疗现状,流行病学 病理 临床表现 分期 治疗 单纯局部治疗 化疗 化疗+放疗,CD56 (神经细胞粘附分子） 嗜铬蛋白A（CgA） 突触素（

2、Syn）,小细胞肺癌的免疫组化,小细胞肺癌的治疗现状,流行病学 病理 临床表现 分期 治疗 单纯局部治疗 化疗 化疗+放疗,小细胞肺癌的治疗现状,临床表现： 肿瘤在气管内生长的症状： 咳嗽 气促、哮鸣 阻塞性肺炎 局部侵犯： 吞咽困难 声嘶 上腔静脉压迫综合症,小细胞肺癌的治疗现状,临床表现： 远处转移的症状： 骨转移(38%) 肝转移(22-28%) 脑转移(5-14%，治疗后30%) 全身症状： 消瘦、乏力、食欲下降 癌伴随综合症,癌伴随综合症,由肿瘤产生的异常生物学活性物质引起的患者的全身临床表现，称为癌伴随综合（Paraneoplastic syndromes） 肺癌比较常见，又以SC

3、LC最为常见。 内分泌相关的症状(Endocrine syndromes)通常由肿瘤分泌的蛋白因子引起。 神经性的症状(Neurologic syndromes)通常由机体产生的抗体引起。,（一）类癌综合征：因5-羟色胺分泌过多导致哮喘样呼吸困难、阵发性心动过速、水样腹泻、皮肤潮红。 （二）Eaton-Lambert综合征：即肿瘤引起的神经肌肉综合征，包括小脑皮质变性、脊髓变性、周围神经病变、重症肌无力和肌病。 （三）抗利尿激素分泌不当综合征（syndrome of inappropriate antiduretic hormone secretion，SIADHS）：表现为稀释性低钠血症，食

4、欲欠佳，恶心、呕吐，乏力、嗜睡、甚至定向力障碍。 （四）肥大性肺性骨关节病：多侵犯上、下肢长骨远端，杵状指，指端疼痛，肥大性骨关节病。 （五）库欣综合征（Cushing syndrome）：肿瘤分泌促肾上腺皮质激素样物质，脂肪重新分布等。,小细胞肺癌的治疗现状,流行病学 病理 临床表现 分期 治疗 单纯局部治疗 化疗 化疗+放疗,小细胞肺癌的治疗现状,临床检查(Staging Work-up)： 常规检查： 三大常规 血生化检查 肿瘤标记物NSE 肿瘤局部评价： 胸部X线、CT 远处转移： 骨ECT、骨髓穿刺 肝CT、脑MR,小细胞肺癌的分期,局限期：肿瘤局限于一侧胸腔内，包括已有纵隔、同侧锁

5、骨上和前斜角肌淋巴结转移的病人。 广泛期：肿瘤的发展超越局限期。,Diagnosis LBA7004,治疗结果,北美/澳大利亚研究,总生存率 (%),EP (n=110) IP (n=221),S0124:IP vs EP方案治疗ED-SCLC结论,北美的大样本临床试验没有能够证实先前在日本人群所发现的IP方案生存率更优的情况； 以下可能是引起结果不同的原因： 药物遗传学 两组病人的性别比例差异 JCOG9511试验的过早停止导致偶然出现的IP方案治疗效果较好的情况 VP-16/顺铂仍是治疗进展期小细胞肺癌的标准方案。 IP是进展期小细胞肺癌可选择的方案,比较氨柔比星联合顺铂 (AP) 与伊立

6、替康联合顺铂 (IP) 治疗广泛期SCLC的III期研究：JCOG 0509,Kotani Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7003.,JCOG 0509：研究设计,分层因素：PS、研究中心、性别 主要终点：OS (非劣效性设计) 统计学设定：单侧=5%，70%可信度，非劣效性OS的HR上限为1.31 次要终点：RR、PFS、不良事件、3/4度腹泻、生活质量,Kotani Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7003.,*CR患者接受预防性脑照射 (2.5Gy/fr10),研究入组到191例患者时AP组出现更多发热性中性粒细胞减少，A的剂量减少为

7、35mg/m2,JCOG 0509：OS (主要终点),Kotani Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7003.,JCOG 0509：PFS,Kotani Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7003.,JCOG 0509：研究结论,氨柔比星联合顺铂组的OS显著差于伊立替康联合顺铂组 (中位生存期：15.0 vs. 18.3个月，HR=1.41多因素分析 96.3%CI=1.03-1.93)，未能证明氨柔比星联合顺铂较伊立替康联合顺铂的非劣效性 AP组的4度中性粒细胞减少(22.5% vs 79.3%)与3/4度发热性中性粒细胞减少(10.6%

8、vs 32.1%)发生率更高，IP组的3/4度腹泻(7.7% vs 1.4%)发生率更高 两组体力状态改善相似 IP:37.1% vs. AP:31.7% (ORR=0.72; 95%CI=0.43-1.22; P=0.227) 伊立替康联合顺铂仍然是广泛期SCLC的标准治疗方案,Kotani Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7003.,NCCN指南2016.1,小细胞肺癌的治疗现状,流行病学 病理 临床表现 分期 治疗 单纯局部治疗 化疗 化疗+放疗,局限期小细胞肺癌 （L-SCLC),L-SCLC的标准治疗：化疗联合放疗,化疗：VP-16 + 顺铂 4 个疗程 放

9、疗：胸部放疗与化疗同时进行 基于III期临床试验的结果 Turrisi et al. N Engl J Med. 1999 Jan 28;340(4): 265- -71,Turrisi - Methods,419 pts (89-92) with LS-SCLC Concurrent Chemo x4c (cis/etopo) q3w Radiation Group 1: 1.8 Gy QD to 45 Gy Group 2: 1.5 Gy BID to 45 Gy Bilateral mediastinal and ipsilateral hilar adenopathy Prophyla

10、ctic Cranial Irradiation if CR 25 Gy/ 10 fx,Turrisi Survival,47% vs.41%,26% vs.16%,Turrisi 局部及远处失败,Local Failure QD RT: 52% BID RT:36%(p=0.06) Local and Distant Failure QD RT:23% BID RT:6%(p=0.01),Turrisi 结论及争议,BID 较 QD 更有效 5年生存获益达10% 3度以上放射性食管炎发生率增加15% QD 总照射剂量只有 45 Gy BID 一定是最有效的分割方式吗？ New CONVERT

11、 trial: 66 Gy QD vs 45 BID Starts Jan 2008.,L-SCLC胸部放疗的常见问题,时机？（早加入 vs.晚加入） 靶区？（化疗前 vs.化疗后） 剂量？（是否存在量-效关系） 分割？（超分割 vs.常规分割 vs.大分割）,时机？（早加入 vs.晚加入）,3个荟萃分析结果 De Ruysccher, JCO, 2006 第一程化疗开始与胸部放疗开始的时间间隔 Cut-off = 30天 该时间间隔是最重要的预后影响因子 Spiro 2006, Fried 2004 第一程化疗开始与胸部放疗完成的时间间隔 结论：越短越好 Fried 的研究结果：只有接受含铂

12、方案及每天2次胸部放疗的患者可以得到OS获益,小细胞肺癌的治疗放疗的时机,多个研究表明，局限期小细胞肺癌应该尽早开始放疗，同步放化疗可以取得更好的疗效 对于肿瘤范围较大、体质较差的患者，难以耐受立即同步放化疗 2-3个周期的诱导化疗后再做同步放化疗与立即开始同步放化疗的区别？,小细胞肺癌放射治疗放疗的时机,韩国，前瞻性随机分组III期研究（ASCO 2012）,219例LS-SCLC,放射治疗,EP化疗,放射治疗,EP化疗,预防性脑照射,2.1Gy 25次,2.1Gy 25次,Park K, et al. ASCO 2012,7/22/2020,小细胞肺癌放射治疗放疗的时机,Park K, e

13、t al. ASCO 2012,7/22/2020,同步放化疗是局限期小细胞肺癌的首选治疗方案 对部分肿瘤负荷大、身体条件差的病人，先接受2-3个周期的诱导化疗然后再放疗是可以接受,小细胞肺癌诱导化疗疗效与放疗时机,预防性全脑照射 PCI,10-20% SCLC患者在初诊时即合并脑转移 经治疗后 2 年脑转移发生率为 50-80% 超过 90% 脑转移发生在治疗后 2 年内 60-95%患者在发现脑转移的同时合并颅外转移,预防性全脑照射临床试验,Auperin et al. NEJM 341(7):476- -484 1999 荟萃分析7个临床试验，987例达到CR的L-SCLC患者,预防性全

14、脑照射临床试验,Auperin et al. NEJM 341(7):476- -484 1999 3年OS：20.7% vs.15.3%,3年脑转移率：33.3% vs.58.6%,预防性全脑照射神经系统毒性,Gregor et al. Eur J Ca 33(11):1752- -58 1997 PCI 36Gy/18次 vs.24Gy/12次 vs.无PCI 结论：PCI 可以提高长期生存率，降低脑转移率 PCI并未在长期生存患者中显示出明显神经毒性 Le Pechoux et al. Lancet Oncol 10(5):467-74 2009 荟萃分析22个国家157个中心，共720

15、例达到CR的患者 PCI 25Gy/10次 vs. 36Gy/18次 vs. 24Gy/16次,1.5Gy/Bid 25Gy/10次较低剂量照射并未降低2年生存率（42% vs.37%)，未加重脑部转移（29% vs. 23%),L-SCLC小结,治疗前评估非常重要，PET-CT是很有用的评价手段 4程 EP 方案化疗 1-2程化疗同时或之后尽早加入胸部放疗 化疗与放疗同步进行 胸部放疗45Gy/30次，1.5Gy每次，每天2次 化疗及胸部放疗完成后，对治疗有反应的患者应行预防性全脑放疗，CR患者获益较大 全脑放疗25Gy/10次，2.5Gy每次,广泛期小细胞肺癌（E-SCLC）,广泛期小细胞

16、肺癌（E-SCLC）,含铂方案为主的化疗 目前尚无靶向治疗选择 问题：1.PCI在E-SCLC中的作用 2. 姑息性的胸部放疗,广泛期小细胞肺癌（E-SCLC）,Slotman B, et al.N Engl J Med. 2007;357(7):664-72. 143例治疗有效的E-SCLC患者接受全脑预防照射 1年生存率27.1% vs. 13.3%, 脑转移率14.6% vs.40.4%,J Clin Oncol 27:78-84. 2008,12.5%,10.2%,22.3%,研究的结论,NCCN指南2016.1,广泛期小细胞肺癌（E-SCLC）,姑息性胸部放疗有必要吗？,Lancet

17、 2015; 385: 3642,The primary endpoint : 1.overall survival at 1 year. 2. median overall survival 3. overall survival at 2 years.,no clinical evidence of brain, leptomeningeal, or pleural metastases,HR 084, 95% CI 069101, p=0066,MST 8 months,2 years survival rate Thoracic RT: 13% (95% CI 919） No thor

18、acic RT: 3%(95% CI 28) p=0004,HR=073, 95% CI 061087, p=0001,6个月的PFS Thoracic RT: 24% (95% CI 1930） No thoracic RT: 20%(95% CI 1626),NCCN指南2016.V1,2016版指南更新,1. 对于化疗效果好的E-SCLC的患者，PCI可以降低脑转移的发生率，EORTC的研究显示PCI可以延长OS，但是日本研究的初步结果显示，对于MRI确定没有脑转移的患者，PCI不能延长生存 2. 因此，这部分患者可以选择，影像学随访脑转移的情况，暂不行PCI,2016版指南更新,3.

19、CREST研究显示，化疗有效的，低剂量的胸部RT，显著提高了2年的生存率和6个月的无进展生存，尽管1年的生存率没有得到明显的提高。 对于部分化疗有效的E-SCLC，胸部的巩固放疗能够带来获益，也可以作为治疗的选择,小细胞肺癌的治疗现状,化疗 交替使用不同的方案 增加剂量强度 提高剂量（Dose Intensity） 缩短时间（Dose Density） HDCT+ABMT 新药/新方案,小细胞肺癌的治疗现状,交替使用不同的化疗方案 Goldie及Codman提出肿瘤抗药性的假说 肿瘤细胞由于基因突变而对抗癌药物产生耐药性 肿瘤细胞以其本身固定的机率发生基因突变， 肿瘤越大，耐药细胞数也就越多

20、耐药细胞株出现越早，增殖次数越多，耐药细胞数也就越多,小细胞肺癌的治疗现状,小细胞肺癌的治疗现状,原因： Goldie-Codman的理论对小细胞肺癌不适用 临床研究中使用的两个方案并不是完全无交叉耐药 CAV方案失败的病人使用EP方案,有效率为22% EP方案失败的病人使用CAV方案, 有效率为8% 结论：选择真正无交叉耐药的方案交替用药值得进一步研究,小细胞肺癌的治疗现状,化疗 交替使用不同的方案 增加剂量强度 提高剂量（Dose Intensity） 缩短时间（Dose Density） HDCT+ABMT 新药/新方案,小细胞肺癌的治疗现状,剂量密度方案(Dose Density) Simon及Norton提出的肿瘤再增殖假说 肿瘤细胞生长速度受限于肿瘤大小、