真菌感染药物治疗.ppt

1、真菌感染的药物治疗,徐仙彬,真菌(fungi),具有真正的细胞核、产生孢子 以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收养料 仅少数为单细胞，其他都有分支或不分支的丝状体 细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖(glucan) 能进行有性和（或）无性繁殖,真菌的结构,细胞核,细胞膜,细胞壁,人类致病真菌,在已记录的50，000250，000种真菌中，与人类疾病有关的不足200种 这些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或动物而生存 人类的真菌感染源均来自外在环境，通过吸入、摄入或外伤植入而获得 少数真菌可对正常人致病，大部分则只在某些特殊条件下致病，多侵犯衰弱的宿主 目前认为任何一种可以在宿主体温和低氧化还

2、原状态（受损组织的一种状态）下生存的真菌均属潜在性人类致病菌,真菌病分类,浅部真菌病 皮下组织真菌病 系统性真菌病,浅部真菌病,是指限于皮肤最外层、毛发、甲板和黏膜的感染 主要是皮肤癣菌病和浅表念珠菌病 感染大多轻微，容易诊断，疗效良好 如:头癣、须癣 、体癣和股癣 、手癣和足癣、 甲癣和甲真菌病等皮肤疾病！,皮下组织真菌病,是侵犯真皮、皮下组织和骨骼的真菌感染 常通过外伤后植入土壤和腐败植物中腐生的病原体而发生感染 疾病可局限于外伤植入部位或播散到临近组织 好发于热带和亚热带地区的乡村人口，居民常赤足或着装较少 通过血液或淋巴管引起的广泛播散较少见 如：孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗色丝孢霉病

3、、 足菌肿等,系统性真菌病,感染常起源于肺，可以播散到全身许多器官 致病菌腐生于土壤或腐败有机物中，或作为植物致病菌 常通过吸入致病菌孢子而发生感染 由真正的致病菌和条件致病菌引起,真正的致病菌,仅由少数致病菌组成，如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等 可以侵入没有明显易感因素的正常宿主 在大多数情况下，引起的感染是无症状的或仅有轻微症状，短的病程 多发生在这些真菌的流行区，在吸入释放到环境中的孢子后发病 感染后痊愈的患者可获得终身免疫力，只有少数成为慢性患者，在组织中产生肉芽肿样反应 在免疫低下患者也常引起疾病，是艾滋病密切相关的疾病 在衰竭或免疫受损的患者，所致的感染常为致命性，对抗真菌药物治疗

4、无反应，或治疗后复发而导致死亡,条件致病菌,由低毒性和适应性较差的菌如烟曲霉等组成，大多数致病菌是在土壤、空气中普遍存在的腐生菌 发生于有潜在疾病、或疾病治疗后引起衰竭或免疫受损的个体 在大多数病例，感染可引起明显病变 感染消退后并不产生保护作用 念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病、镰刀菌病等,易感因素,广谱抗生素的应用 免疫抑制药物的应用 器官移植 导管技术,静脉高营养 重度烧伤 AIDS.,诊断方法,临床表现 真菌镜检 真菌培养 Woods灯检查,组织病理学检查 血清学检查 分子生物学技术应用等,抗真菌药物,抗真菌抗生素 化学合成抗真菌药物,抗真菌抗生素,多烯类 两性霉素B 制霉菌素 匹

5、马霉素 放线菌酮 曲古霉素、克念菌素、汉霉素和萨拉霉素,非多烯类 灰黄霉素 其它,化学合成抗真菌药物,咪唑类 酮康唑 克霉唑 益康唑 咪康唑 联苯苄唑 舍他康唑 异康唑,三唑类 氟康唑 伊曲康唑 伏力康唑 泊沙康唑 雷夫康唑,丙烯胺类 萘替芬 特比萘芬 布替萘芬,硫脲类 托西拉酯 硫双萘酯 利拉萘酯,棘白菌素类 卡泊芬净 米卡芬净 安杜拉芬净,吗啉类 阿莫罗芬 其它 氟胞嘧啶,作用机制,麦角固醇,多烯类 如 两性霉素 B,唑类 如 氟康唑,核苷类 如 5-氟胞嘧啶,角鲨烯,羊毛甾醇,K+ Mg 2+,丙烯胺 如 特比萘芬,乙酰辅酶A,棘白菌素类 如 卡泊芬净,尼可霉素,核酸合成,葡聚糖合成,甲

6、壳质合成,多烯类抗真菌抗生素 两性霉素B,具有广谱抗真菌活性，对念珠菌、隐球菌、曲霉、双相真菌等均有较强的抑制作用,高浓度时有杀菌作用,目前仍是治疗多种系统真菌病的首选药物之一。 两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。,两性霉素B药代动力学特点,两性霉素B口服吸收不良且不稳定（5%），仅能静脉滴注。 蛋白结合率90-95%，主要在肝脏内代谢，缓慢以原形自肾排泄，每日约2-5%的给药量由尿排出，可维持到停药7w后。 吸收后仅有微量药物进入脑脊液，因此，用两性霉素B治疗隐

7、球菌脑膜炎时需鞘内注射（与5-Fc合用）。 不易透析除去,两性霉素B的不良反应,寒战、高热等输注反应以及肾损害几乎在每例静脉用药者都会发生。 为防止和减少不良反应的发生，静脉滴注前半小时可服用抗组胺药物或解热镇痛药，必要时在滴注液中加氢化考的松25mg或地塞米松25mg；鞘内注射时与地塞米松同时使用。,两性霉素B脂质基,耐受性较好，可在短时间内输入较大剂量，毒副反应明显减少 凡对两性霉素B疗效不佳的严重感染者、产生严重毒副反应者、由于肾损害而禁用者可采用脂质基制剂 目前有三种类型，即两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质体复合物和两性霉素B胶状分散剂,制霉菌素,抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念

8、珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。 制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。 局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。,脂质体制霉菌素注射剂,抗真菌作用与制霉菌素相同，对某些耐两性霉素B菌株亦有作用 试用于念珠菌血症患者经氟康唑及两性霉素B治疗失败者有效率60% 用于侵袭性曲霉病、粒细胞减少发热者均获相当疗效 用药后患者耐受性好，肾毒性、低血钾及代谢紊乱等不良反应均较两性霉素B为少，发热、皮疹、肝功能异常少见,非多烯类抗真菌抗生素灰黄霉素,是第一个口服抗真菌药物

9、 灰黄霉素竞争干扰真菌DNA合成 杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽胞菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。 灰黄霉素可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋白前体细胞中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。,咪唑类药物 干扰真菌细胞膜中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。 酮康唑,酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅 表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。 与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康

10、唑的生物利用度。 口服酮康唑不良反应较多。,咪康唑和益康唑,咪康唑为广谱抗真菌药。 口服时生物利用度很低。 目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。 因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。 含糖皮质激素的咪康唑,益康唑霜剂有助于减轻炎症 益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿,联苯苄唑,对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌具有较高的抗菌活性，对于革兰阳性球菌如金黄色葡萄球菌和棒状杆菌均有效。较咪唑类的其它衍生物在抗菌活性、抗菌谱等方面明显为优 联苯苄唑不仅抑制24-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸，从而双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显强于其他

11、咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌活性。 此药仅供外用，主要治疗浅表真菌病。制剂有1%霜剂、凝胶剂、溶液剂等，每日1次，疗程24周。还有与40%尿素霜合用治疗甲真菌病的制剂，甲真菌病的疗程至少6个月,丙烯胺类药物 抑制真菌合成麦角固醇的关键酶 角鲨烯环氧化酶,膜麦角固醇生物合成受抑、缺陷, 发挥抑菌作用; 通过角鲨烯的聚集, 脂滴沉积于细胞壁及细胞浆内, 发挥杀菌作用特比萘芬,特比萘芬是通过对萘替芬结构改造，发现的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。 可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感

12、染和肺隐球酵母菌感染并非很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用，可获良好结果。,硫脲类抗真菌药物利拉萘酯,作用机制与丙烯胺类药物相同 它与其它硫脲类抗真菌药物如托西拉酯和硫双萘酯（托萘酯）相比，相当于这两个药物连有甲基的苯环部位，利拉萘酯是连有甲氧基的吡啶环，因此抗真菌作用更强，抗菌谱更广 对皮肤癣菌、其它霉菌和酵母菌有抗菌活性，尤其对皮肤癣菌抗菌活性更强，明显优于托西拉酯和联苯苄唑 2%利拉萘酯乳膏1日1次,吗啉类药物 可同时抑制次麦角固醇转化为麦角固醇中的两个关键酶(14位还原酶和7，8位异构酶)，使次麦角固醇堆积于真菌胞膜中，而麦角固醇大量减少，终致胞膜结构和功能受损，真菌死亡阿莫洛芬,

13、对皮肤癣菌、酵母菌及部分双相真菌非常敏感 本品仅供外用，由于其在皮肤上能保留24小时，故每天1次外用即可 有强大的角质渗透力 0.25%阿莫洛芬乳膏治疗皮肤浅表真菌感染；5%阿莫洛芬甲涂剂用于甲真菌病,三唑类抗真菌药物 通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性氟康唑,广谱抗真菌药物，对双相真菌、新生隐球菌、多数念珠菌和皮肤癣菌有效,对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感 水溶性，可供口服或静脉滴注，其生物利用率相近，超过90%,食物不影响吸收 蛋白结合率低（约12%）,排除半衰期一般为30小时,90%以上的药物原型经肾脏排出 对于念珠菌病和隐球菌皮肤癣菌病和花斑癣病

14、有效还可用于治疗球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病和着色芽生菌病等,氟康唑的安全性,不良反应总体发生率516% 最常见胃肠道反应（7） 其次皮肤反应（4） 中枢神经系统的主要症状是头痛（8）其他罕见不良反应 月经异常 关节痛 白细胞减少和血小板减少 (2.8/10万) 肾上腺皮质机能不全 低血钾 剂量2000mg/d,有神经毒性,伊曲康唑,广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、大多数酵母菌、双相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性 除用于深部真菌感染外，广泛用于浅部真菌病的内用治疗 有口服胶囊、溶液和静脉注射液胶囊制剂口服吸收不完全（约55%），与食物同时服用可以促进其吸收 血药浓度升高与剂量增加

15、不成正比 蛋白结合率高，大于99%结合于血浆蛋白，仅有0.2%不结合,伊曲康唑口服液,空腹服用，生物利用度最大。服药后至少1小时内不要进食 对口腔和/或食道念珠菌病，应将口服液在口腔内含漱约20秒后再吞咽，吞咽后不可用其它液体漱口 亲角质性，亲脂性，广泛分布于各个组织中 在脑脊液和唾液中含少量或不含药物 在表皮、甲中浓度较高，阴道上皮浓度也高 通过肝脏代谢，代谢产物50%从粪便排出，35%从尿中排出,伊曲康唑胶囊,治疗浅部真菌病及皮下组织真菌病 无生命危险的芽生菌病和组织胞浆菌病 也可替代两性霉素B治疗侵袭性曲霉病 维持治疗有助于组织胞浆菌病或隐球菌病复发 还可预防中性粒细胞减少患者发生曲霉和

16、念珠菌感染,伏力康唑,新型第二代三唑类抗真菌药物 对念珠菌、隐球菌、曲霉以及对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌等均有杀菌活性 抗真菌活性较氟康唑强10500倍 口服吸收迅速，推荐空腹服用 生物利用度96 蛋白结合率58 体内分布广，组织中浓度血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，经肝脏代谢 用于严重系统性念珠菌病、侵袭性曲霉病，其他真菌病，粒细胞减低发热患者经验治疗,伏力康唑（2-12岁）用法,伏力康唑（成人）用法,棘白菌素类,属乙酰环六肽类，供注射用 为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂 哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较低 对几种重要的条件致病真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲霉属，但对隐球菌属和

17、毛孢子菌均无效(两者细胞壁合成少用葡聚糖),卡泊芬净,对曲霉及念珠菌属均有抗菌作用 对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用 以真菌细胞壁为靶位特异性抑制细胞壁-(1,3)葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解 由于哺乳动物不存在-(1,3)葡聚糖，所以患者对卡泊芬净的耐受性教好 口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率97，在肝内代谢，尿中排出41，粪便中34.第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h(疗效不佳者仍可每日70mg),其他抗真菌药物5-氟胞嘧啶,对念珠菌属、新生隐球菌和部分暗色真菌有抗菌作用 5-氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物氟尿