新生儿肝炎综合征

1、新生儿肝炎综合征新生儿肝炎综合征(neonatal hepatitis syndrome)是在新生儿期发病，持续到婴儿期的临床综合征，其特点是阻塞性黄疸、肝及肝内胆管系统受损、肝脾肿大、肝功能异常。疾病概念的变化由于对本病研究的探讨和关注的视角不同，本病有多种茄子不同的病名，其定义至今还没有完全统一。历史上有学者在新生儿期发病，导致婴儿期、原因不明的梗阻性黄疸、肝细胞和毛细胆管损伤、肝功能异常等综合病，导致特发性新生儿肝炎、新生儿肝炎综合征、婴儿肝炎综合征等。本病多为发病后先诊治小儿内科，由于病名、诊断方法、治疗方法不统一，特别是胆道闭锁和鉴别困难，在内科反复鉴别诊断和激素保守治疗的过程中，经

2、常丧失手术治疗的最佳时机。随着视频技术的成熟和进步，以及对本病的理解的加深，原难以诊断的病例预计将相对较早诊断。根据传统观念，手术渡边杏的病例可以通过手术更好地缓解，因此需要重新考虑本病的概念。在我国20世纪60年代，这种黄疸没有消退，直接胆红素增加的例子被称为婴儿特异性阻断性黄疸(Infantile Pro-Longed Obstructive Jaundice)，70年代，新生儿肝炎综合征(neonatal hepatitis syndrome)20世纪80年代初，国内作者提出1岁以内的婴儿(包括新生儿)感染(包括肝原发病毒、细菌、活体等感染和全身性感染引起的中毒性肝炎)、先天性代谢性异常

3、。肝内或肝外胆道梗阻或畸形(包括胆道闭锁和先天性胆管扩张症)等原因导致的黄疸、肝脾瘤、肝功能异常临床综合征为婴儿肝炎综合征(infantile hepatitis syndrome)日本后胎新生儿梗阻性黄疸研究班定义新生儿肝炎为(1)新生儿肝炎发生，大部分出生后2个月内肝内胆汁淤积，明显黄疸持续1个月以上，并伴有灰白色或浅黄色大便、深茶色尿。(2)组织学可表示巨细胞肝炎。(3)排除伴有泌尿科感染、败血症、梅毒、等全身感染或全身代谢性疾病的人。日本学者认为牙齿综合症是原因不明、新生儿期发病婴儿肝内胆汁淤积性肝炎，根据肝细胞扩大，分为缩小或扩大的新生儿肝炎。欧洲和美国教科书显示新生儿肝炎综合征(主

4、要指巨细胞性肝炎)牙齿通常特发性，主要病理改变为非特异性多核细胞形成，黄疸，预后好，大部分是由感染引起，少数病例与先天性代斯缺陷有关。也有美国学者将新生儿肝内胆汁淤积分为肝实质疾病，即新生儿肝炎和肝胆性疾病，即肝内胆管发育不良，新生儿肝炎分为特发性新生儿肝炎(idiopathic neonatal hepatitis)、病毒性肝炎(idiopathic neonatal hepatitis)、代谢性肝功能障碍。结论国际上，新生儿期发病延续到婴儿期，以梗阻性黄疸、肝及胆管系统损伤、肝脾肥大、肝功能异常为特征的临床综合征称为新生儿肝炎综合征，通常由感染和代谢性疾病引起，不包括胆道闭锁和先天性胆管扩

5、张。国内目前以这种症状出现的临床综合症称为婴儿肝炎综合症，包括感染、先天性代斯异常、肝内外胆道梗阻、先天性胆管扩张症等。但是林爽研究表明，婴儿肝炎综合征本身包括胆道闭锁和先天性胆管扩张症，临床上鉴别婴儿肝炎综合征和胆道闭锁、先天性胆管扩张症在逻辑上难以成立，概念混乱。特别是临床医生，特别是儿童内科医生，通过糖皮质激素保守治疗肝炎综合征实验观察治疗过程中，会影响婴儿肝炎综合征类别中包含的胆道梗阻的手术治疗。因此笔者主张，本病的概念应与国际上比较统一的认识一致。也就是说，新生儿肝炎综合征应包括感染和遗传代谢性疾病引起的阻塞性黄疸、肝和毛细胆管损伤、肝功能障碍等，胆道闭锁和先天性胆管扩张症不属于本病

6、范畴。病因多种多样，症状程度不同，预后差异显著。一般认为男人比女人多，地方性、季节性的发病规律也不明显。病因和分类本病的原因包括感染和先天性遗传代谢性异常。1、感染感染是本病的主要原因。部分病例发生在新生儿期，因此感染可能发生在胎儿期，其中大部分是由病毒感染引起的。母亲首次感染以下病原体后，通过胎盘传给胎儿，或通过阴道传给胎儿。胎内感染的常见原因包括肝炎病毒(包括HBV、HCV、HDV、HEV)、巨细胞包涵体病毒(CMV)、单纯疱疹病毒、荨麻疹病毒、科萨奇病毒、ECHO病毒、EB病毒、弓形虫、细菌等各种病原体感染围产期感染的意义特别是TORCH Infections(TORCH Infecti

7、ons)，即T: Toxoplasma(弓形虫)，talasso等离子体，R: rubella virusc:巨细胞病毒、CMV、巨细胞病毒；H: herpes simplex virus、HSV、单纯疱疹病毒；o:其他，其他感染。过去，我国HBsAg阳性者占总人口的10%，认为乙型肝炎病毒感染是最重要的医院，但近年来通过大量的深入研究，发现CMV在本综合征的医院中占第一位，CMV感染有可能发展为胆管梗阻，与胆管囊肿有密切关系。人类CMV(HCMV)是疱疹病毒，是DNA病毒，具有很高的种族特异性，是新生儿。肝炎综合征的主要致病源之一。据国内报道，新生儿肝炎综合征患者中，从尿和血液中分离病毒或检

8、测HCMV-IgM阳性者的占43.2-58.3%。胎儿通过胎盘或子宫颈的宫内感染；胎儿在分娩过程中吸入生殖道时被HCMV污染的分泌物感染，分娩时感染。出生后新生儿接触母亲是HCMV的唾液、尿液或母乳中HCMV感染引起的产后感染，特别是通过母乳喂养感染引起的产后感染的重要因素。1998年，李云柱等报道说，我国HCMV-DNA和HCMV-IgM阳性的新生儿肝炎中，爸爸精液阳性者占25.9%，妈妈乳腺良性者占22%，HCMV完全整合到精细胞或卵细胞中，可能引起胎儿先天性感染。上海新华医院从1994年到2000年接受新生儿肝炎72例，HCMV-IgM、HCMV-IgG质子42例，占58.3%。HCMV

9、-IgM为阴性，HCMV-IgG阳性者18例，占25%。乙型肝炎病毒标记阳性的3人占4.1%。据中国台湾报道，大约一半新生儿肝炎儿童有尿液培养和/或血清学CMV感染的证据，并发现了肝组织的CMV染色体组。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的。HBV抗原包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和乙型肝炎E抗原(HBeAg)牙齿。新生儿HBV感染主要通过HBsAg阳性的母亲在产妇宫内传播和分娩期传播。传播途径是宫内传播。母亲持续或经历急性病毒血症时，病毒通过胎盘感染胎儿，其发生率在怀孕6个月内为5%，此后3个月及近分娩时为25%-76%，宫内感染者疫苗无法阻止。分娩时

10、感染：大部分感染者在分娩时母血渗透到胎儿的血液中扩散，或者胎儿吞食被病毒污染的羊水而感染，分娩时感染可以通过疫苗预防。产后感染：通过唾液、牛奶、粪便等传染。研究表明，慢性HBsAg携带的母亲新生儿HBsAg发生率高。这些婴儿发展为HBsAg慢性带菌者的比例较低(约16%)，他们认为感染新生儿期的婴儿可以自愿清除乙型肝炎病毒。影响母亲子女感染的因素包括：1母体补体效能越高，婴儿HBsAg阳性率越高，母体补体效能达1: 64的婴儿HBsAg阳性率达90%。在母亲怀孕后期或分娩后2个月内，患有乙型肝炎伴HBsAg感染者比无症状感染者更容易传染给后代。电子感染率为56.5%，后者为5%。抗原携带者所生

11、的子女，如果已经有HBsAg阳性，以后再生的婴儿HBsAg阳性发生的可能性高，阳性发生率为72%，反之为10.2%。e抗原被认为是垂直传播的重要因素。e抗原阳性母亲的婴儿HBsAg阳性率很高。未采取免疫预防措施的乙型肝炎E抗原阳性妈妈中，约有90%通过分娩期传播成为慢性乙型肝炎病毒携带者，但很少人发展为肝功能损害者。甲型肝炎病毒还没有关于母婴垂直传播的报道。细菌感染(如B型链球菌、李斯特菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等)会引起新生儿肝脏损伤，梅毒螺旋、钩端螺旋体等也会引起胎儿和婴儿肝炎。但是到目前为止，还没有查明很多新生儿肝炎的原因。2、先天性遗传代斯疾病引起肝脏损伤糖(主要是半乳糖和果糖)、氨

12、基酸和胆红素的代斯异常都是牙齿综合征的原因。在先天性遗传代谢性疾病引起的肝脏损伤中，婴幼儿原发性慢性肝内胆汁淤积是主要原因，1-磷酸半乳糖苷转移酶(UGUT)缺乏引起的半乳糖血症，1-磷酸果糖醛收缩酶(FPA)缺陷总结新生儿肝炎综合征的可能原因，见下表。表17-1新生儿肝炎综合征的可能原因分类疾病a传染病1.脓毒症2.病毒性肝炎甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、d型肝炎、戊型肝炎巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒人类疱疹病毒6型(HHV6)，水痘，带状疱疹病毒柯萨奇病毒、生态病毒、微病毒B19艾滋病毒、利奥病毒(reovirus)其他活体、梅毒、结核病B.遗传代斯异常1.氨基酸代斯异常遗传性高酪氨

13、酸血症，因缺乏维生素P而导致的急性内胆汁淤积2.脂代谢异常乌尔曼病，尼曼平病，加茶病3.糖代谢异常果糖不耐症，反乳糖血症，肝党员病型胆汁酸代斯以上3-oxo- 4-steroid 5 -reductase缺乏3-hydroxy-5-c27-steroid dehydrogenase/isomerase不足5.其他代斯异常1抗胰蛋白酶缺乏症，胰腺囊肿性纤维化垂体功能低下甲状腺功能下降，泽威格综合征，新生儿血色病婴儿时期铜摄入过剩，家族性红细胞性淋巴组织增生。精氨酸酶缺乏，线粒体肝病17，18三体综合征，唐氏综合症唐娜胡综合征(leprechaunism)C.原因不明的新生儿肝炎(特发性)，阿拉吉

14、莱综合征无症状肝内胆管减少症进行性家族性肝内胆汁淤积症(Byler综合征)病理变化感染引起的肝炎综合征，病理变化基本相似。轻度小叶结构正常，轻微上坏死，少量巨细胞变化，轻度淤血，无小管增殖，菱形细胞增殖略活跃，肝间肝间肝间质和冠脉细胞浸润。重症间小叶结构障碍，甚至崩溃，皮瓣坏死，巨细胞恶化，肝细胞再生现象，淤血明显，肝胆管增殖不多，肝间肝间间质间充质细胞增殖活跃，炎性细胞渗透多，气管特别严重，患者可以看到关口周围的纤维化。巨细胞病毒感染者肝脏大体上有个体差异，早期死亡的婴儿有肝脂变性，肝硬化。显微镜下间充质结构受损，肝脏实质上有坏死区，在菱形细胞和肝管上皮细胞内均可见包涵体。感染HSV的组织病

15、变具有多样性，但核内有包涵体的巨细胞病变是特征性的病理变化，血性传播包含肝、肾上腺素最多，可见广泛的细胞损伤，形成病灶坏死。1抗胰蛋白酶(alpha 1-AT)缺乏症的病理特征是在肝细胞中看到许多小球体，不管临床上是否有肝病的迹象，都是特征性的变化。用淀粉酶消化其中的糖原后，使用碘酸染色(PAS法)，可以呈现圆形或多结节型，大小为1 20个，1 20 m。早期肝细胞坏死，门静脉周围浸润，胆小管增殖和结缔组织增多，几乎看不到巨细胞变化。肺部病变以广泛性肺气肿为特征。林爽特性1，一般效能可以分为光、中、中型，部分可以变为胆汁认同感肝硬化。病总是缓慢而隐蔽，大部分是出生后几天到3 4周之间黄疸逐渐出现，持续或加重。往往表示生性黄疸消退的延迟，或消退后再出现。(亚里斯多德)大部分出生时大便是正常的黄色，病后逐渐变成淡黄色或灰白色，甚至变成白土等大便，尿色逐渐变成深黄色。可能会伴随着一些时差、呕吐、腹泻、体重增加等。筛子可见肝脏肿胀，边缘有点钝，脾脏肿大，约占50%。轻度儿童一般处理后逐渐好转，大便先变黄，皮肤和巩膜黄炎逐渐消失，肝脏缩小正常，生长发育良好，整体病程为4-6周。重症病例为急性病变，黄疸日益严重，大便呈白度土状。肝脏肿大，质感僵硬，脾脏也肿了。腹壁静脉衰老，出现腹水、会阴、下肢水肿，甚至肝性脑病。脂溶性维生素A，D，E，K缺乏导致颅内出血，皮肤淤血，消化道出血，维