阿格列汀片子PPT课件

1、,1,DPP-4 抑制剂在2型糖尿病患者血糖管理中的地位和作用,内容提要,2,2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统,1,DPP-4抑制剂与糖尿病管理,2,新一代DPP-4抑制剂尼欣那,3,2型糖尿病的发病机理 肠促胰岛素系统与血糖稳态,2型糖尿病（T2DM）病理生理学衰竭的“不祥八重奏”,Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95.,3,胰高糖素分泌增加,葡萄糖摄取减少,葡萄糖重吸收增加,胰岛素分泌减少,神经递质功能障碍,葡萄糖生成增加,肠促胰素效应减弱,脂解作用加强,细胞功能随着年龄地增长而逐渐减退,Chiu KC, et al. Clin En

2、docrinol (Oxf). 2000 Nov;53(5):569-75.,4,年龄（岁）,校正后%B,一项入组149名健康糖耐量和血压正常的白种人（年龄351岁，体重指数26.070.44kg/m2，腰臀比 0.8420.0009 cm/cm）的横断面研究，旨在验证年龄对胰岛素敏感性和细胞功能的影响作用。,%B=20 x胰岛素浓度/(空腹血糖浓度-3.5)；胰岛素浓度与空腹血糖浓度均取三次测量平均值,低,正常,胰岛细胞功能随糖尿病病程发展逐年下降,Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Sep;86(9):4047-58.,5,IFG：空腹血糖受损；I

3、GT：糖耐量受损；,血糖水平(mmol/l ),空腹,餐后2小时,细胞功能,时间,胰高血糖素是影响肝糖输出的主要因素,Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977 Feb;59(2):369-74., 给予生长激素抑制素和胰岛素诱导产生选择性胰高血糖素缺乏,肝脏葡萄糖输出净值（mg/min）,时间（min）,* p0.01 vs. 基线,开始输注,6,一项研究入组8名非肥胖健康受试者调查胰高血糖素对肝糖输出的调节作用。健康受试者在空腹12-14小时后的中午12点和下午2点开始接受实验测试。4位受试者通过输注生长激素抑制素（0.9 mg/h）和常规胰岛素（

4、150-U/kg分钟）2小时激发出现选择性胰高血糖素缺乏。,T2DM患者胰岛细胞对葡萄糖的敏感性降低,1. Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):13181328. 2. Dunning BE, et al. Diabetologia. 2005 Sep; 48 (9):1700-13.,7,一项旨在评估是否非胰岛素依赖糖尿病（NIDDM）患者具有正常胰岛素分泌功能的研究，分别入组8名非糖尿病肥胖男性志愿者和8名非胰岛素依赖糖尿病男性患者，比较血糖升高时最大细胞应答情况。,PG50,12名T2DM患者和13名非糖尿病受试者分别在空腹状态和混合测试餐后接受

5、测试，每隔1分钟抽样检测胰岛素和胰高血糖素的浓度-时间变化。,T2DM患者的胰岛素应答减弱+胰高血糖素抑制不足,Mller WA, et al. N Engl J Med. 1970 Jul 16;283(3):109-15.,胰高血糖素水平（pg/mL）,时间（分钟）,8,胰岛素水平（U/mL）,时间（分钟）,T2DM,NGT,T2DM,NGT,T2DM的病理机制对治疗的启示,Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95.,9,需要多种药物联合应用来纠正T2DM的多重病理生理学缺陷 T2DM的治疗应以逆转已知的致病性异常为基础，而并非简单地降低Hb

6、A1c水平 治疗应在T2DM自然病程中尽早实施，以预防进展性细胞衰竭,2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统,1,DPP-4抑制剂与2型糖尿病管理,2,新一代DPP-4抑制剂尼欣那,3,内容提要,2型糖尿病的发病机理 肠促胰岛素系统与血糖稳态,10,基于肠促胰素降糖疗法的发现之旅,Namba M, et al. Clin Exp Nephrol. 2013 Feb;17(1):10-5.,11,1929,1964,1969,1983,Zunz等人首次提出了肠促胰岛素概念,Unger等人提出肠胰岛素轴,20世纪末,健康对照组（n=8）,T2DM患者的肠促胰岛素效应减弱,Nauck M, et al

7、. Diabetologia. 1986 Jan;29(1):46-52.,12,时间（分钟）,时间（分钟）,T2DM组（n=14）,14名T2DM患者与8名年龄、体重相匹配的代谢正常受试者进行对比测试。在受试者在整晚（10小时）空腹状态下分别接受口服葡萄糖和静脉输注葡萄糖获得相同血糖浓度的情况下，记录总体增加的免疫反应性胰岛素和C肽应答情况。,肠促胰岛素效应减弱,胰岛素水平（mU/L）,正常肠促胰岛素效应,胰岛素水平（mU/L）,口服葡萄糖（50g/400ml） 静脉注射葡萄糖,GLP-1 的生理作用,Pratley RE.Medscape J Med. 2008 Jul 28;10(7):

8、171,13,肠胃道,回肠L细胞 分泌GLP-1,GLP-1葡萄糖依赖性作用于胰岛素与胰高血糖,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993; 36: 741744,葡萄糖,胰高糖素,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱,*P0.05 T2DM患者（N=10）,胰岛素,mmol/L,250,mg/dL,pmol/L,mU/L,时间,pmol/L,pmol/L,14,研究入组10名经饮食与磺脲类（部分患者接受二甲双胍或阿卡波糖）治疗血糖控制不佳的T2DM患者。所有患者均在空腹状态下两次接

9、受测试，分别给予GLP-1(1.2pmol/kgmin)和安慰剂输注后观察胰岛素、胰高血糖素、血糖的变化。,*,*,*,*,*,*,*,T2DM患者接受GLP-1输注后，胃排空呈现抑制效应,JURIS JJ, et al. J Clin Endocrinal Metab. 2003 Jun; 88(6): 2719-25.,15,12名T2DM患者在空腹状态下和用标准测试餐（含13C）后，分别输注安慰剂和GLP-1（3种不同输注速率0.4, 0.8, 1.2 pmol/kgmin），采取血样检测血糖、胰岛素、C-肽、胰高血糖素和GLP-1浓度。,胃容量（%原始胃容积）,测试餐,时间（分钟）,高

10、血糖抑制肠促胰素类受体表达,Xu G, et al. Diabetes. 2007;56:1551-8.,16,本研究旨在验证高血糖对肠促胰素类受体表达的急性效应，高糖钳夹实验后96h观察到GLP-1受体表达减少且GIP受体表达呈适度减少。相似结果在经高糖培养48h的胰岛样本中同样出现。,DPP-4抑制剂与2型糖尿病管理,2,2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统,1,新一代DPP-4抑制剂尼欣那,3,内容提要,口服降糖药的肠促胰素前时代 DPP-4抑制剂的临床应用与优势,基于肠促胰素疗法前时代的T2DM治疗：缺少靶向胰高血糖素分泌机制的降糖药物,Blonde L, et al. J Manag

11、 Care Pharm. 2006 Sep;12(7 Suppl A):S2-12; quiz S14-6.,19,TZDs=噻唑烷二酮类,？,血糖水平,随着病程不断发展，糖尿病均需要联合药物进阶治疗,Brown JB et al., Diab Care. 2004;27:1535-1540,19,上次就诊时的平均 HbA1c (%),8.2 年,ADA 的目标,年（初次诊断后）,初次 胰岛素治疗,饮食和 运动,8.6,传统口服降糖药的低血糖风险不容忽视,对216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析发现，联用磺脲类药物（尤其是格列本脲）时，低血糖发生风险高,Bolen S, et a

12、l. Ann Intern Med. 2007;147:386-99.,20,Met vs. Met+TZD SU vs. Repag Glyb vs. Other SU SU vs. Met SU+TZD vs. SU SU vs. TZD SU+Met vs. SU SU+Met vs. Met,0.00(-0.01 to 0.01) 0.02(-0.02 to 0.05) 0.03(0.00 to 0.05) 0.04(0.00 to 0.09) 0.08(0.00 to 0.16) 0.09(0.03 to 0.15) 0.11(0.07 to 0.14) 0.14(0.07 to 0

13、.21),药物1危害更小,药物1危害更大,合并效应 （95%CI）,加权绝对风险差异,传统降糖药的体重增加风险值得关注,UKPDS研究：强化降糖治疗较常规降糖治疗可显著增加体重，其中格列本脲治疗组在10年内增加1.7kg,1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-53. 2. Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43.,ADOPT研究:罗格列酮治疗组患者体重在5年内增加达4.8kg,21,体重改变（kg）,随机化时间（年）,格列本脲 胰岛素 常规对照,随机化时间（年）,体重（kg）,二甲双胍的胃肠道不良反应多,B

14、ennett WL, et al. Ann Intern Med. 2011 May 3;154(9):602-13.,22,DPP-4=二肽基肽酶-4；Met=二甲双胍；RCT=随机对照试验；SU=磺脲类；TZD=噻唑烷二酮类。Neither：二者相当 *可供给用于评估风险数据的试验；采用风险比(HRs)、相对风险比(RRs)或风险差异表示事件的绝对发生率； 低剂量二甲双胍用于联合方案,Met：15%-24%,Met：2.4%-50%,Met：21%-31%,胃肠道不良反应使-糖苷酶抑制剂在临床中的应用受限,一项为期36周的多中心、双盲研究，共入组220名在近12周内未接受过任何药物治疗的T

15、2DM肥胖患者，随机分组接受阿卡波糖或安慰剂治疗，分析疗效与安全性。,Expert Opin Drug Saf. 2013 Mar;12(2):153-75.,23,* P0.05,发生率,DPP-4抑制剂与2型糖尿病管理,2,2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统,1,新一代DPP-4抑制剂尼欣那,3,内容提要,口服降糖药的肠促胰素前时代 DPP-4抑制剂的临床应用与优势,24,DPP-4抑制剂通过对、细胞的双重作用机制降血糖,1. Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87100. 2. Ahrn B. Curr Diab Rep.

16、 2003;3:365372,25,DPP-4抑制剂的主要优势与顾虑,Havale SH, et al. Bioorg Med Chem. 2009 Mar 1;17(5):1783-802.,* DPP-4酶的其他功能包括：作用于免疫系统、影响T细胞活性,26,MOA：作用机制；QPP, 静止细胞脯氨酸二肽酶；FAG：成纤维细胞活化蛋白,中国上市 2009年 捷诺维 2012年 安立泽佳维乐 2013年 欧唐宁尼欣那,DPP-4抑制剂上市情况,27,国外上市 2006年 捷诺维美国上市 2007年 佳维乐欧盟上市 2009年 安立泽美国上市 2010年 尼欣那日本上市 2011-2012年

17、欧唐宁美国、欧盟同期上市 2013年 尼欣那美国、欧盟(Vipidia)上市,中国上市 2009年 捷诺维 2012年 安立泽佳维乐 2013年 欧唐宁尼欣那,时间（周）,西格列汀治疗2年患者达到HbA1c7%的比例与格列吡嗪相似,西格列汀降糖疗效与格列吡嗪相似,西格列汀2年持久降低HbA1c水平与格列吡嗪相似,Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.,28,HbA1c7%的患者比例 (%),本研究为在早前为时1年旨在对比西格列汀与格列吡嗪用于二甲双胍添加治疗T2DM的试验结果的基础上进一步延长1年研究期的一项随机、双盲、活

18、性对照研究，旨在对比评估西格列汀(100 mg/日与格列吡嗪(起始剂量5mg/日，可滴定增量至最大20mg/日)添加治疗的长期（2年）疗效与安全性。,西格列汀+二甲双胍 格列吡嗪+二甲双胍,HbA1c (%),荟萃分析：DPP-4抑制剂有效降低HbA1c水平,Phung OJ, et al. JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8.,-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 0.5,磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮 -糖苷酶抑制剂 DPP-4抑制剂 GLP-1类似物,-0.79（-1.15,-0.43） -0.71（-1.24,-0.18） -1.00（-1.62,-0

19、.38） -0.65（-1.11,-0.19） -0.79（-0.94,-0.63） -0.99（-1.19,-0.78）,HbA1c下降的平均值（%）（95% CI）,29,27项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.3%。,荟萃分析：DPP-4抑制剂低血糖发生率低,Phung OJ, et al. JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8.,0.1 0.5 1.0 10 20 50,磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮 -糖苷酶抑制剂

20、 DPP-4抑制剂 GLP-1类似物,2.63（0.76,9.13） 7.92（1.45,43.21） 2.04（0.50,8.23） 0.60（0.08,4.55） 0.67（0.30,1.50）0.94（0.42,2.12）,低血糖的发生率（%）（95% CI）,30,27项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.3%。,2020/7/20,31,.,荟萃分析：DPP-4抑制剂对体重影响不明显,Phung OJ, et al. JAMA. 2010 A

21、pr 14;303(14):1410-8.,-5 -2.5 0 2.5 5,磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮 -糖苷酶抑制剂 DPP-4抑制剂 GLP-1类似物,1.99 （0.86,3.12） 0.91（0.35,1.46） 2.30（1.70,2.90） -1.80（-2.83,-0.77） -0.09（-0.47,0.30） -1.76（-2.90,-0.62）,体重改变的平均值（%）（95% CI）,32,27项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.

22、3%。,IDF、ADA、EASD、CDS、NICE、AACE（2013）等多种权威指南已经将DPP-4抑制剂列入了治疗路径中,33,DPP-4抑制剂已获多种权威指南推荐,1. International Diabetes Foundation. Global guideline for Type 2 Diabetes. 2. 2010年版中国2型糖尿病防治指南. 3. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. 4.NICE clinical guidelines 87. May 2009 5. American Dia

23、betes Association. Standards of Medical Care in Diabetes2013.,AACE(2013),NICE,IDF,CDS,ADA/EASD,小结,34,多种机制参与T2DM的发生发展，T2DM患者胰岛细胞及细胞功能同时表现异常 在糖尿病治疗的临床应用中，早先传统口服降糖药物存在的低血糖风险、体重增加及胃肠道不良反应等问题均不容忽视 DPP-4抑制剂血糖调节呈葡萄糖依赖性，低血糖发生率低，不影响体重，已被多种权威指南列入治疗路径中,新一代DPP-4抑制剂尼欣那,3,内容提要,尼欣那的设计理念与药理学特点 尼欣那的临床疗效与安全性 尼欣那的降糖外获

24、益,35,35,尼欣那的诞生：采用领先的SBDD理念设计,Feng J,et al. J Med Chem. 2007;50(10):2297-300.,DPP-4活性位点表面及结构,根据DPP-4结构设计的 以喹唑酮为骨架的先导化合物,SBDD Structure Based Drug Design 基于结构的药物设计,36,领先的设计理念赋予尼欣那具有最高的DPP-4酶选择性,基于SBDD设计理念，完全针对DPP-4活性部位设计，DPP-4酶选择性最高,37,1. Feng J,et al. J Med Chem. 2007;50(10):2297-300. 2. Baetta R, et

25、 al. Drugs. 2011 Jul 30;71(11): 1441-67.,FAP：成纤维细胞活化蛋白，属于DPP-4家族一员 hERG通道：人eag相关基因通道，在心肌复极化中发挥重要作用,DPP-4酶,尼欣那,领先的设计理念赋予尼欣那21.4小时适中半衰期，持久有效抑制DPP-4酶,尼欣那通过4种不同的结合模式与DPP-4酶紧密结合，协同形成更强结合力,38,1. Feng J,et al. J Med Chem. 2007;50(10):2297-300. 2. Baetta R, et al. Drugs. 2011 Jul 30;71(11): 1441-67.,1.叠加作用

26、2.氢键结合作用 3.疏水作用 4.静电作用,尼欣那分子结构,39,领先的设计理念赋予尼欣那基本不经CYP450代谢，不增加心血管风险,在高通量筛选和骨架迁越技术得到的喹诺酮衍生物基础上，通过卤代反应生成氟衍生物，并换用尿嘧啶为母核，使得尼欣那 在高浓度下也不会抑制CYP450 不阻断hERG通道，不增加心血管风险,Feng J,et al. J Med Chem. 2007;50(10):2297-300.,CYP 450：细胞色素P450，是人体内药物和其他内、外源物质的主要代谢 hERG通道：人eag相关基因通道，在心肌复极化中发挥重要作用,尼欣那,喹唑酮衍生物,氟衍生物,半衰期延长,高

27、浓度不抑制CYP450 不阻断hERG*通道,40,尼欣那24小时维持80%的DPP-4抑制作用,Covington P. et al.Clin Ther.2008;30:499-512,给药后时间(小时),尼欣那 25mg(n=15),安慰剂(n=11),一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多剂量研究，54例T2DM患者随机接受安慰剂(n=11)或尼欣那25mg/d(n=15)，100mg/d(n=14)，400mg/d(n=14)，治疗14天后，评价尼欣那的药代动力学，药效学和耐受性。,41,新一代DPP-4抑制剂尼欣那,3,内容提要,尼欣那的设计理念与药理学特点 尼欣那的临床疗效与安全性

28、尼欣那的降糖外获益,ENDURE研究：尼欣那2年持久强效控制HbA1c水平,2013 ADA Poster #66-LB,基线水平7.6%,一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例2型糖尿病患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。,42,43,ENDURE研究：尼欣那较格列吡嗪显著增加患者达标率,2013 ADA Poster #66-LB,一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg

29、/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。,* P0.01,ENDURE研究：尼欣那2年持久强效控制FPG水平,2013 ADA Poster #66-LB,44,一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。,FPG较之基线期的变化值（mgl/dL）,基线FPG: : 147.5-149.4 mg/dL,45,ENDUR

30、E研究：尼欣那低血糖发生率低于格列吡嗪,2013 ADA Poster #66-LB,一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。,ENDURE研究:尼欣那对体重的改善显著优于格列吡嗪,2013 ADA Poster #66-LB,46,*,体重变化（kg）,一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（

31、n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。,* P0.001,*,47,在中国人群中，尼欣那无论单药或联合二甲双胍，均显著改善血糖控制(中国III期研究),2013 ADA Poster #1150-P,* P0.001,一项尼欣那在中国地区的III期临床研究，共纳入506例血糖控制不佳(HbA1c 7.0%-10.0%)的T2DM患者，根据之前接受的治疗分为：单药治疗组(N=185)、二甲双胍联合治疗组(N=197)与吡格列酮联合治疗组(N=124)，各组在原有治疗基础上随机加用尼欣那25mg每日1次或安慰剂，评估疗效与安全性。,*,*,48,在

32、中国人群中，尼欣那与安慰剂组低血糖发生率均较低,一项尼欣那在中国地区的III期临床研究，共纳入506例血糖控制不佳(HbA1c 7.0%-10.0%)的T2DM患者，根据之前接受的治疗分为：单药治疗组(N=185)、二甲双胍联合治疗组(N=197)与吡格列酮联合治疗组(N=124)，各组在原有治疗基础上随机加用尼欣那25mg每日1次或安慰剂，评估疗效与安全性。,2013 ADA Poster #1150-P,在中国人群中，尼欣那对患者体重影响与安慰剂相似,2013 ADA Poster #1150-P,一项尼欣那在中国地区的III期临床研究，共纳入506例血糖控制不佳(HbA1c 7.0%-1

33、0.0%)的T2DM患者，根据之前接受的治疗分为：单药治疗组(N=185)、二甲双胍联合治疗组(N=197)与吡格列酮联合治疗组(N=124)，各组在原有治疗基础上随机加用尼欣那25mg每日1次或安慰剂，评估疗效与安全性。,49,50,White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35.,*MACE：主要心血管不良事件，包括心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中,安慰剂 (n) 2679 2299 1891 1375 805 286 尼欣那(n) 2701 2316 1899 1394 821 296,安慰剂,尼欣那,EXAMINE

34、研究：对于伴心血管疾病的T2DM患者，尼欣那不增加MACE*发生率,一项多中心、随机、双盲试验，纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的T2DM患者，在原有药物基础上加用尼欣那（6.25-25mg/d,N=2701）或者安慰剂(N=2679)，中位随访时间为18个月，以评估尼欣那的心血管安全性。治疗期间，尼欣那较安慰剂显著降低患者HbA1c 0.36%。,51,EXAMINE研究：对于伴心血管疾病的T2DM患者，尼欣那不增加大血管不良事件,White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35.,*：二级终点是心血管死亡、非致死性心梗、

35、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛入院后24小时内紧急血运重建的复合终点 #：包括主要终点事件发生后的死亡以及非致死性主要终点事件发生后的死亡,一项多中心、随机、双盲试验，纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的2型糖尿病患者，在原有药物基础上加用尼欣那（6.25-25mg/d,N=2701）或者安慰剂(N=2679)，中位随访时间为18个月，以评估尼欣那的心血管安全性。治疗期间，尼欣那较安慰剂显著降低患者HbA1c 0.36%。,EXAMINE研究：在伴有CVD的T2DM患者中，尼欣那显著改善血糖,White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):

36、1327-35.,一项多中心、随机、双盲试验，纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的2型糖尿病患者，在原有药物基础上加用尼欣那 6.25-25mg/d,N=2701）或者安慰剂(N=2679)，中位随访时间为18个月，以评估尼欣那的心血管安全性。,基线HbA1c: 尼欣那 ：8.03% 安慰剂：8.03%,尼欣那(n=2701),安慰剂(n=2679),HbA1c较基线水平改变(%),52,EXAMINE研究：在伴有CVD的T2DM患者中，尼欣那具有良好耐受性,White WB, et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-1335.,53,EXAMINE研究：在伴有CVD的T2DM患者中尼欣那对肝、肾功能无明显影响,尼欣那组受试者转氨酶变化与安慰剂组相似,White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35.,54,*在研究过程中的任何时间点，实验室检测血清转氨酶大于