CRRT中药物调整(已看很好)

1、血液净化与药物调整 CBP and drug administration,概 述,终末期肾病患者在接受肾替代疗法的同时，也接受药物的治疗，因此，有必要了解血液净化过程对这些药物清除的影响。 这就涉及到如下问题： 1）终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调整药物？a，肾衰后药物如何调整？b，血透后又如何调整？ 2）哪些药物需要调整？哪些药物又不需要调整？,血液净化对药物清除的影响因素,血液净化对药物代谢的影响因素：药物的清除途径 、药物分布容积 、蛋白结合率 、药物分子量及电荷 、透析膜/滤膜的性质 等 血液净化过程中，药物清除的整体效应，又要考虑的因素更多，如残余肾功能等 药物的清除的实际效

2、应是难于预测的。,药物的清除途径（一）,体内清除主要包括肝、肾及其他代谢途径； 体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等。 ClT=ClR +ClNR +ClEC (式中ClT代表药物的总清除率；ClR代表肾脏对药物的清除率；ClNR代表肾外途径对药物的清除率；ClEC代表体外对药物的清除率)。 肾清除分数或百分比(%) ClR/ ClT 体外清除分数或百分比(%) ClEC / ClT,药物的清除途径（二）,如果药物主要通过肾脏清除，则CRRT也通常可清除部分，当体外清除/总体清除2530，就需要药物剂量调整。（ B ） 例如：培氟沙星的肾清除占10 无需调整,肝脏清除 90,肾脏清除 10

3、,药物的分布容积,药物分布容积：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除于其血浆浓度，即为该药物的药物分布容积，Vd L/Kg=药物剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L） 脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大（0.7L/Kg)，可以超过机体的水容积，因此，血液净化对药物的清除少。相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，血液净化对其清除多。 例如：地高辛在组织中的含量以mg计，而在血浆中的浓度以ug计，因此，血液净化对其清除可忽略，也不需要调整剂量 脂溶性高分布容积高（0.7)清除率低（E）,组织 19克,血浆 1克,分布容积 药物剂量/血浆浓度,分布容积 大,血

4、透清除效果差,脂溶性高的药物（地高辛、三环类抗抑郁药、灭吐灵），组织内量多， 血中量少，分布容积大，血透清除效果差，如地高辛：,组织 1克,血浆 19克,分布容积 药物剂量/血浆浓度,分布容积 小,血透清除效果好,水溶性高的药物（庆大），组织内量少，血中量多， 分布容积小，血透清除效果好,重症患者Vd可和理论值有很大差异，而且存在个体间差异。 药物Vd0.7L/kg易清除，2L/kg难以清除。 CRRT持续缓慢地清除高Vd药物，此过程中药物可从组织到血浆进行重分布，其在血浆浓度的改变很小。例如血液滤过后血浆万古霉素会发生反跳。,分子量、电荷及蛋白结合率,药物分子量对药物清除的影响取决于药物的转

5、运方式 当药物以对流方式（血滤）转运时，药物分子量小于膜的截留量，与药物分子量大小无关；当药物是以弥散方式转运时，药物的清除与分子量大小呈反比。 大部分药物的分子量小于500道尔顿（万古霉素：1.448KD)，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量对药物清除的影响。(尿素60D、肌酐113D）,分子量、电荷及蛋白结合率,滤过膜常吸附阴离子，带负电荷，带正电荷的药物（钠离子）滤过减少，而带负电荷的药物（碳酸氢根、氯离子）滤过率增加。 庆大霉素与蛋白质结合率低，分布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留 药物与蛋白质结合率是决定药物清除的另一个重要因素，与蛋白结合率高

6、的药物不易被血液净化所清除.(C),分子量、电荷及蛋白结合率,一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。 影响药物与蛋白质的结合率（不固定）的因素：尿毒症毒素潴留、PH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质克分子比等 提示 :分子量、蛋白结合率及分布容积对药物清除的影响 分布容积蛋白结合率 分子量,透析膜/滤膜的性质,膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）是影响药物清除的主要因素 (膜孔径20-300um) 膜的面积、孔径越大对药物的清除能力越强（聚砜膜聚丙烯腈醋酸纤维素） 通过膜吸附清除的物质如2微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积影响更为显著。,药物的半衰期,大多数药物

7、通过一级动力学清除，即单位时间内按比例清除，当清除功能达到饱和时，按零级动力学清除，即单位时间内清除定量物质。半衰期（t1/2）指体内药物总量或血浓度减半的时间 t1/2取决于药物的清除率和Vd t1/2 =0.693Vd/ClT,药物清除的评估,血液透析：透析液流量固定时，血流量越大，清除率越大，这是因为血流量增大后，单位时间内到达滤器的溶质量也会增加，被清除的量也相应增加，但到一定程度后，如果透析液与血液中溶质达到平衡，清除率不会再增加而达到平台，或血流量增大到一定程度后，单位时间内到达滤器的溶质量超过膜的透过限度，清除率也会达到平台。同样，增大透析液流量也会增加清除率。 Kd=Qdout

8、Cdout/Cbin (Qdout、Cdout为出滤器的透析液流量和浓度，Cbin为进滤器血流量),药物清除的评估,血液滤过：在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除。但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低。 超滤率：Quf=LpAP=KufP 后稀释清除率：C=SQuf 前稀释清除率：C=SQufQb/(Qinf+Qb),药物清除的评估,清除率不可能超过血流量（Qb），假如药物百分百地通过滤膜清除，那么药物的清除率等于Qb. 透析清除率不超过透析液流量（Qd），经典的CBP，Qb远大于Qd,药物在透析液中呈饱和状态。 对流的清除

9、率不超过Quf,假若S=1，C=Quf.,小 结,1）正常情况下，肾清除百分比大于2530的药物应该考虑体外清除的临床意义； 也就是说：当 2530时，肾衰竭后，药物要减量，血透后要适当加量 2）分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血滤清除较少； 也就是说:肾衰竭血透或血滤时，药物清除无法由血透或血滤清除,药物维持减量. 3）血浆蛋白结合率大于80，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。 也就是说:肾衰竭血透或血滤时，药物维持减量,HD对药物的清除（一）,精确估价血透对药物的排除作用： 实际测定的方法（最精确）：下列公式计算病人在接受血透时的血透清除率（CLHD）： CLHD =

10、 Qb（CACv）/CA Qb为血液速率，CA为“动脉端”的药物浓度；Cv为“静脉端”的药物浓度,HD对药物的清除（二）,HD患者常用药物的使用（无需调整） 阿普唑仑、氨氯地平、胺碘酮、螺内酯、利福平、雷米普利、利血平、心律平、普奈洛尔、非洛地平、法莫替丁、多虑平、硫氮卓酮、地高辛、洋地黄毒甙、安定、秋水仙碱、西米替丁、倍他洛尔、苯那普利,CRRT对药物的清除（一）,连续静脉静脉血液滤过（CVVH）通过对流方式清除溶质或药物 在清除大分子物质时，对流比常规血透中弥散更有效,CRRT对药物的清除（二）,CVVH对溶质清除的影响因素：超滤速率、膜表面积和膜滤过系数 滤过膜允许相对分子量低于3万道尔

11、顿的溶质通过，因此，对于大多数小于1500道尔顿的药物而言,CVVH对药物的清除不受分子量的影响 相反，CRRT对药物的清除与药物的分布容积和蛋白结合率有关,CRRT对药物的清除（三）,药物筛选系数（S）：指滤出液的药物浓度/血浆药物浓度，用于评价血浆中未结合的药物百分数，主要与蛋白结合率相关。0代表药物完全不通过，1代表药物可自由通过 S=2UF/(A+V)UF:超滤液中的药物浓度 A:动脉端浓度 V:静脉端浓度 动静脉侧血药浓度没明显差异 S=UF/A,CRRT对药物的清除（四）,实际工作中，药物的分子量较小，药物筛选系数主要考虑蛋白结合率，故S=1-蛋白结合率。 后稀释清除率（ml/mi

12、n）=Quf(ml/min) (1-蛋白结合率) 前稀释清除率(ml/min)=Quf (1-蛋白 结合率) Qb/(Qinf+Qb),CRRT对药物的清除（五）,理想浓度（Css）:规律性给药，经3-5半衰期后达到恒定的药物浓度。临床取3半衰期后两次维持剂量给药中点浓度. CRRT需补充药物剂量=Css (1-蛋白结 合率)超滤率给药间期,肾功能不全病人用药调整方法（一）,按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量 肾功能 Ccr（ml/min） 4060 1040 10 Scr（mol/L） 177 177884 884 Bun（mmol/L） 7.1 7.721.4 21.4 药物用

13、量 正常量的 75%100% 50%75% 25%50%,肾功能不全病人用药调整方法（二）,应用病人血清肌酐值（Scr）推算的公式 ： 减量法的药物剂量计算公式: 病人所需药物剂量 =正常人剂量/病人Scr（mg/dl） 解释： （1） 而药物半衰期 = 血肌酐值3 （2） 正常人血肌酐值为1mg/dl （3） 将、式代入式后即可得： 患者所需药物剂量=正常人剂量 =正常人剂量 =正常人剂量/病人Scr（mg/dl）,患者剂量,正常人剂量,药物正常半衰期,患者血中药物半衰期,药物正常半衰期,患者血中药物半衰期,1mg/dl3,病人Scr（mg/dl）3,肾功能不全病人用药调整方法（三）,延长间

14、期法的用药间期计算公式: 病人用药间期 = 正常人用药间期 病人血肌酐值(mg/dl),肾功能不全病人用药调整方法（四）,举例: 某一患者：其血肌酐为：442 umol/L(5mg/dl) 先锋霉素 肾功能正常时用量：1.02.0g q6h 应用减量法：0.20.4g q6h 应用延长间期法：1.02.0g q30h,肾功能不全病人用药调整方法（五）,应用肾衰药物诺模图（Renal failure drug nomogram）调节用药方案 直接应用肾功能衰竭药物剂量调节表 调节用药,CRRT后的药物调整,1.根据现有的药物资料和量表（George RA等著Drug dosing in dial

15、ysis patients ）。 2.根据所要达到的理想药物浓度： 负荷剂量=CssClT t 维持剂量=(Css-Ca) ClT t Ca为实际药物浓度 ，t代表给药间期 3.根据差异浓度计算 给予药物的剂量=差异浓度分布容积体重（Kg） 其中，差异浓度=理想浓度（峰浓度）现有浓度（谷浓度）,4. 根据现有的剂量改变给药剂量，或依据半衰期，改变给药间期 剂量=剂量(无尿,CRRT前)/（1-ClEC） t1/2= t1/2(无尿,CRRT前)（1-ClEC） 或t1/2=（0.693 Vd）/ClT,举例说明,例1：妥布霉素的负荷剂量的计算，Vd=0.23L/Kg 理想浓度=6mg/L, 现

16、有浓度=0mg/L, 负荷剂量=(6-0mg/L)0.23(L/Kg)体重 =1.4(mg/kg)体重 例2：妥布霉素的维持剂量，现有浓度=2mg/L, 维持剂量=(6-2mg/L)0.23(L/Kg)体重 =0.92(mg/kg)体重,抗生素类,头孢菌素类 Vd较小，血浆蛋白结合率，非肾清除比例不同药物之间差异较大 主要经肾脏清除的药物，如头孢唑啉、头孢他啶，与常规剂量相比，CRRT时需减少药物剂量或延长给药间隔 主要经非肾途径清除的药物，如头孢哌酮、头孢曲松，CRRT时可按常规剂量给药,抗生素类,奎诺酮类 蛋白结合率20-70%左右，肾脏和非肾清除比例接近，CRRT可清除一部分 与常规剂量

17、相比，CRRT时一般需要根据透析剂量延长给药时间或减少单次剂量,抗生素类,碳氢霉烯类 血浆蛋白结率较低，非肾清除比例较小，CRRT中一般需延长给药时间 泰能的两种成分（亚胺培南和西斯他丁）均可在CRRT中清除，但亚胺培南清除效率显著高于西斯他丁，治疗过程中可能前者尚未达到有效剂量，后者已经到达蓄积中毒剂量，可能诱发癫痫 行CRRT治疗的患者不推荐使用泰能，如有必要，可使用美罗培南,抗生素类,糖肽类 万古霉素血浆蛋白结合率低，非肾清除极少，CRRT治疗中需根据透析剂量延长给药间隔1-8倍 替考拉宁血浆蛋白结合率约60-90%，非肾清除约30%，受CRRT清除影响较小，如根据无尿药代动力学参数给药

18、，一般不需额外调整剂量,抗病毒药物,一般血浆蛋白结合率在10-30%，非肾清除比例差别较大，齐多夫定阿昔洛韦更昔洛韦 齐多夫定在CRRT治疗时一般不需调整剂量，如透析剂量较低，给药剂量可减半 阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、刚昔洛韦等CRRT中一般需延长给药间隔2-8倍或减量,抗真菌药物,两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑血浆蛋白结合率高，主要经非肾途径清除，CRRT时一般无需调整剂量 氟康唑5-Fc血浆蛋白结合率低，非肾清除少，受CRRT影响较大 Pittrow L等总结文献认为，CRRT治疗中，氟康唑负荷剂量等于无肾衰者，维持剂量相当于无尿时剂量再来一个常数a（CAVH,CVVH时a=2.2，CAVHD,CVVHD时a=3.8）,抗结核药物,利福平、异烟肼、吡嗪酰胺主要经非肾途径清除，如无肝功能异常，常规CRRT时一般无需调整剂量 乙胺丁醇血浆蛋白结合率低，非肾清除较少，CRRT治疗时可清除一部分，可延长给药时间1-2倍,其他,糖皮质激素：非肾途径清除，无需调整剂量 肝素：非肾途径清除