药物化学消化系统药物3

1、第三节 促动力药,Prokinetics,简介,促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大都是常见病,主要药物,5-HT4受体激动剂 Cisapride 多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂） 以及抗生素类的红霉素等,学习内容,西沙必利（Cisapride） 枸椽酸莫沙比利 Domperidone,西沙必利,Cisapride 普瑞博思 Preputsid,结构与命名,（）顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺,结构与命名,1,2

2、,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl-4H-carbazol-4-one,结构特点,苯甲酰胺的衍生物 顺式异构体 分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧 4个异构体中的两个（两个反式）,光学活性,哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性 有四个光学异构体 药用其顺式的两个外消旋体,发现,Cisapride是从早期的止吐药甲氧普胺（Metoclopramine）发展起来的 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂 具有中枢锥体外系的副作用,结构改造,考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断

3、（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替换。,大量合成,得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后 利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物,初步的药理实验,随后进行了初步的药理实验 经多巴胺D2受体，S2受体，1受体的结合试验，coaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的拮抗试验后 其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，且不拮抗多巴胺受体,构效关系研究,可望得到无锥体外系副作用的该类药物 初步的构

4、效关系研究 从中选择了Cisapride（L= （4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发,Cisapride,最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride,代谢,在胃肠道被迅速吸收 在肝脏里发生首过效应 代谢产物： 去烃基和氧化,作用机制,Cisapride不激活乙酰胆碱受体 不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）,作用机制,不通过作用于目前人们熟知的受体作用 多巴胺D2受体 -，-肾上腺素能受体 5-HT2受体 组胺H1和H2受体 阿片受体等,作用机制,在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机

5、理 新的研究显示，Cisapride的作用是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用,作用特点,Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。 但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的锥体外系的副作用。,临床应用,Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效 广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病,销售,作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。 到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典 在世界上主要的国家都已上市 在1997年，该品在世界最畅销的500 名

6、处方药中，排名25位 销售额为10.4亿美元,不良反应监测,在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长心脏QT间隔 可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡,取消该药品的上市许可,2000年美国和英国的药政部门决定撤消该药品的上市许可 待进一步全面评价后，再重新审查 我国也把该品限制在医院使用,启示,本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的,枸椽酸莫沙比利,性质与活性与cisapride相似,多潘立酮,Domperidon

7、e 吗丁啉Motilium,结构特点,苯并咪唑的衍生物,作用特点,较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空 增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用,代谢特点,本品口服吸收迅速，生物利用度约15% 代谢主要在肝脏 以无活性的代谢产物随胆汁排出 半衰期约8小时,治疗适应症,治疗适应症与Metoclopramine相似 用于促进胃动力及止吐 对反流病效果亦不佳,第四节 肝胆疾病治疗辅助药物,一、肝病治疗辅助药,肝脏病变,由病原体感染 病毒、细菌、原虫等， 或因毒素、化学药物的损害 遗传基

8、因缺陷所致代谢障碍 及自身免疫抗体反应异常 导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变,病毒性肝炎,发病率高，危害最大 治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物 来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生,联苯双酯,Bifendate 我国创制的肝炎治疗的降酶药物,结构与命名,4,4-dimethoxy-5,6,5,6-dimehtylenedioxy-2,2-dimethoxycarboxyl-biphenyl,发现,用现代药学方法 研究中药五味子 得到的治疗肝炎的药物,工程院士 刘耕陶,五味子,五味子蜜丸和粉剂,中医常用的滋补强壮药 在20世纪70年代初，发现五味子

9、蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者的症状,五仁醇,五味子的水煎剂无效 果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用 其他部分均无效 “五仁醇”片剂上市 五味子仁的乙醇提取物制成 用于临床治疗慢性肝炎 确有降谷丙转氨酶的作用,五味子有效成分,从五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分 均为木脂素类似物,五味子有效成分,除五味子甲素外 这些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低 成分中五味子乙素含量最高,有效成分先导化合物,7例慢性肝炎的试验，疗效较好 为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物,五味子丙素,为新分离出的单体 有较好的降谷丙转氨酶作用 含量仅占0.08%,初步药理研究,由于五味