如何制定mCRC整体治疗策略PPT课件

1、如何制定mCRC整体治疗策略,石 敏 南方医院肿瘤内科,P-AVS-2017.03-089 Valid Until 2019.03,1,.,本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。,2,.,整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunnin

2、gham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012,3,.,整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物,化疗药物：5FU/卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、TAS-102,靶向药物：贝伐珠单抗、阿帕西普、雷莫卢单抗、西妥昔单抗、 帕尼单抗、瑞格非尼,免疫治疗药物： Nivolumab、Pembrolizumab,4,.,mCRC患者

3、的一线治疗选择,5,.,2016 ESMO：基于靶向药物的一线治疗方案,生物（靶向）制剂适用于绝大多数患者，除非有禁忌证，A VEGF抗体贝伐珠单抗应和以下化疗方案联合应用 -双药化疗，FOLFOX/CAPOX/FOLFR -在以减瘤（肿瘤退缩）作为治疗目标的特定适合患者，可用三药方案 FOLFOXR，该方案也适用于BRAF突变的身体适合的患者，B - 氟脲嘧啶单药，用于不能耐受积极治疗的患者，B EGFR单抗应该与如下方案联合 -FOLFOX/FOLFR，A。 -以卡培他滨为基础或静脉推注5-FU为基础的化疗方案不应与EGFR单抗联合使用，E,E. Van Cutsem, et al. An

4、nals of Oncology 0: 138, 2016,6,.,ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素,毒性 灵活性 生活质量 社会经济因素,患者特征,治疗特征,肿瘤特征,年龄 体力状态 器官功能 合并症 病人的态度 /期望/偏好,临床表现：肿瘤负荷 / 肿瘤部位 肿瘤生物学 RAS突变状态 BRAF突变状态,E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016,7,.,患者特征不同患者给予不同治疗强度,三药治疗 靶向 诱导 + 维持,双药治疗 靶向 持续治疗 诱导 + 维持,单药治疗 靶向,治疗强度,患者特征,8,.,肿瘤特征

5、不同RAS基因状态不同治疗选择,准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRAS,RAS检测,不同分子分型指导不同靶向药物选择,RAS WT 45-50%,RAS MT 50-55%,BRAF MT 7%,西妥昔单抗 /贝伐珠单抗,贝伐珠单抗,高强度治疗,Sorich, et al. Ann Oncol 2014,9,.,右半结肠,左半结肠,肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同,回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文献,Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308,右半40%,左半60%,10,.,Lenz HJ,

6、 et al. 2016 ASCO Abstract 3515. Heinemann V, et al. ASCO. 2014 (abstr 3600). Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550),既往数据显示： mCRC患者接受贝伐珠单抗，左右半结肠OS差异不明显,OS：月,(K)RAS WT或ITT患者,ITT人群,ITT人群,RAS野生,KRAS野生,n=113,n=75,n=109,n=79,n=162,n=79,n=39,n=127,.,DISEASES OF THE COLON 351:337345,79.4%的患者接受过2

7、次以上治疗,30,.,Grothey etal，Lancet 2013; 381: 30312,*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型),CORRECT研究： 瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC,31,.,RECOURSE：TAS-102 vs. BSC三线治疗标准治疗难治性mCRC,所有分层因素和预设亚组中，TAS-102的OS都有统计学显著性获益或获益趋势，如：KRAS突变状态、自诊断首次转移的时间、地理区域、年龄和性别,Van Cutsem, et al. ESMO 2014. Abstract LBA13.,32,.,

8、2015 ASCO：MSI-H肿瘤中的PD-1阻断(Pembrolizumab),主要终点：免疫相关20周PFS以及缓解率,生化缓解率,2015 ASCO LBA 100.,33,.,CheckMate 142： Nivolumab治疗DNA错配修复缺陷/微卫星不稳定高表达的转移性结直肠癌,主要终点：研究者评估的ORR 次要终点：盲态独立中心评估(BICR)的ORR 其他终点：PFS、OS、生物标志物、安全性与耐受性,a入组完成；b对于中心确认为MSI-H的CRC患者在第1阶段有充分的ORR(CR+PR)的基础上开放 c尽管单药第1阶段有充分的ORR而过渡到单药第2阶段，联合给药第1阶段仍然开

9、放；d根据联合给药第1阶段有充分的ORR而开放 Overman MJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 519.,1期和2期阶段中 74位患者接受了 单药治疗,2017 ASCO GI,34,.,CheckMate 142：疗效与疾病控制,Overman MJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 519.,2017 ASCO GI,35,.,CheckMate 142：PFS & OS,Overman MJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 519.,2017 ASCO GI,36,.,CheckMate 142：研究

10、结论,Nivolumab单药治疗dMMR/MSI-H mCRC患者的缓解和疾病控制持久，可获得长期生存(12个月OS率 73.8%) 无论肿瘤或免疫细胞PD-L1表达如何，无论BRAF或KRAS突变状态以及是否有Lynch综合征病史，均观察到缓解 Nivolumab耐受性良好，安全性特征与既往实体瘤中的研究报告一致，没有观察到新的安全性事件 患者自述结果分析显示功能、症状和生活质量方面有临床意义的改善 这些结果提示Nivolumab应当成为复治dMMR/MSI-H晚期CRC患者的全新标准治疗,Overman MJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 519.,2017

11、ASCO GI,37,.,2016 ASCO： MEK抑制剂+抗PD-L1 抗体治疗KRAS突变/MSS的mCRC,关键入组标准 ECOG PS 0或1 可测量病灶(RECIST V1.1) 主要终点：Cobimetinib联合Atezolizumab的安全性及临床活性,瑞戈非尼三线标准治疗： 有效率1%，中位PFS 1.9个月，OS 6.4个月,Bendell J, et al. 2016 ASCO Abstract 3502.,38,.,Atezolizumab+贝伐珠单抗用于微卫星高度不稳定的mCRC患者的疗效及安全性：Ib期研究设计,晚期实体肿瘤,安全性扩展队列亚组 MSI-H mCR

12、C MSI-H状态由当地IHC检测MSH2,MSH6,MLH1及PMS2确认 标准治疗无效或不可耐受 ECOG PS 0或1 无CNS转移及自身免疫性疾病 (n=10),Atezolizumab 联合贝伐珠单抗 和/或化疗,安全性及 药理学评估,Atezolizumab 1200mg IV q3w 贝伐珠单抗 15mg/mg IV q3w,主要终点：安全性及耐受性 次要终点：初步评估抗肿瘤活性(ORR,DOR,PFS) 探索性终点：评估可能预测和或提示抗肿瘤活性的生物标志物(PD-L1表达,T细胞浸润),NCT01633970：一项开放标签的多中心Ib期研究,Hochster H, et al

13、. 2017 ASCO-GI Abstract 673.,2017 ASCO GI,39,.,研究结果：总体安全性及治疗相关AE,Atezolizumab中位治疗持续时间为13.5月(范围2-23)，贝伐珠单抗为10.1月(范围2-22),Atezolizumab联合贝伐珠单抗总体耐受性好 无治疗相关5级事件 一例因Atezolizumab导致的4级AE(呼吸衰竭)及一例因贝伐珠单抗导致的4级AE(恶心) 最常见的治疗相关AE为乏力、腹泻及蛋白尿,Hochster H, et al. 2017 ASCO-GI Abstract 673.,中位安全性随访时间为13.7月(范围2.6-23.7),

14、2017 ASCO GI,40,.,研究结果：疗效,Hochster H, et al. 2017 ASCO-GI Abstract 673.,缓解率,中位随访时间为14.8月(范围2.6-23.7),确认的缓解持续时间、中位PFS及中位生存期均未达到,2017 ASCO GI,41,.,研 究 结 论,Atezolizumab+贝伐珠单抗通常耐受良好，有可管理的安全谱 在往多次治疗的MSI-H的mCRC患者中，Atezolizumab+贝伐珠单抗治疗显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性 在对该联合疗法有应答的患者中，这种应答似乎是可持续的（中位12个月） 进一步的随访正在进行中,Hochster H, et al. 2017 ASCO-GI Abstract 673.,2017 ASCO GI,42,.,2017 V1 NCCN Colon Cancer Guildline,2017 V1 NCCN指南首次推荐抗