抗体依赖性增强作用机制ppt课件

1、1，病毒感染的抗体依赖性增加作用机制，2013年11月17日，2，contents，第一，and病毒表面蛋白的特定抗体通常能抑制这一阶段，使病毒“中和”，丧失感染细胞的能力。但在某些情况下，抗体在病毒感染过程中会产生反效果。病毒进入目标细胞，有助于提高感染率的现象是，抗体依赖度提高。Antibody-dependent enhancement，ADE，4，1，ADE的角色，ADE的角色在20世纪60年代首次被Hawkes报告。直到20世纪70年代中期，在研究登革热病毒的过程中，明确了ADE作用和致病性的关系。从那时起，在40多种鼻病毒感染中，发现了起ADE作用的存在。这些病毒大部分在巨噬细胞中

2、复制，并表现为容易引起宿主的持续感染，因此用普通的疫苗免疫消除这种具有ADE效果的病毒病往往不起作用。5，2，感染时起ADE作用的病毒，6，7，3，ADE的作用机制，ADE的特定作用对象细胞大部分是成熟的单核巨噬细胞，其他抗原呈递细胞(APC)，一些正常t细胞，b细胞或EB病毒巨细胞病毒这些细胞共同的特点是，大部分都有相关受体。另外，作为特定病毒感染及扩增的捷径，这些受体通过各种特异受体配体反应提高了病毒与目标细胞结合的概率，从而达到了ADE效果。据估计，这些与ADE相关的病毒有徐璐的其他抗原表位，一些抗原表位刘涛中和抗体，还有一些抗原表位刺激增强抗体。8，3，ADE的作用机制，ADE在其他病

3、毒感染中的作用与目标细胞瘤，目标细胞的分化和成熟和激活程度有关。也有人观测说，病毒感染中ADE的作用发生与否也与病毒感染被动免疫的间隔有关。病毒在感染动物的同时注入特定抗体，大部分保护效果都很好，病毒感染后再注射抗体，中和抗体也能提高病毒毒性。9，3，ADE的作用机制，研究人员从人类免疫缺陷病毒的体外感染中推断出至少5种机制：病毒-抗体复合体和FcR受体作用加强了对细胞的附着；病毒-抗体-补体复合物通过与目标细胞中CR2受体的作用提高粘合力。病毒粒子中补体成分的沉积有助于病毒囊膜和细胞膜的融合；通过FcR或cR使补体激活产物和细胞内信号传递对目标细胞产生刺激效果(如细胞吞噬强化)。抗体或可溶性

4、CD4下降到中和浓度以下，可以结合gp120寡聚体的一个亚基，引起另一个亚基的组成变化，激活gp120，促进病毒胶囊和细胞膜的融合。10，4，生成ADE的病毒如何进入目标细胞，2，11，4，生成ADE的病毒如何进入目标细胞，2，Fc受体(FcR)介导ADE的效果最初由Halstead等提出，现在被认为是最常见的ADE机制在此作用机制中，通过抗体Fc片段和细胞表面FcR的相互作用，将病毒1抗体复合体和具有FcR的细胞(具有免疫系统的细胞)结合起来。病毒附着在细胞表面，包括巨噬细胞、单核细胞、b细胞、中性白细胞和粒细胞，提高细胞的病毒摄取和抗化学化。之后病毒不会立即消失，病毒会在细胞内复制并扩散。

5、登革热病毒、HIV猴免疫缺陷病毒、阿留申貂病毒、呼吸机细胞融合病毒、西尼罗病毒、甲型流感病毒、汉他病毒、麻疹病毒、煽动班病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒、螨虫脑炎病毒、Wesselsbron病毒，Fc受体(FcR)介导的ade，12，4，产生ADE的病毒如何进入目标细胞，2，研究结果为FclRI，FclRI，CDl5，B2 1 mG，CD33的双特异性单克隆抗体(MCAADE现象可以通过阻断目标细胞的FcR，用葡萄球菌a蛋白封闭免疫球蛋白的Fc段，或采用相应的免疫球蛋白F(ab)片段来阻止。通过FcR进入相应的细胞，证明了病毒感染导致ADE现象的重要途径。有证据表明，ADE介导的Fc受体可能通过

6、促进早期白细胞介素-10(IL-10)的分泌来发挥作用。导致细胞通讯抑制因子(socs)蛋白和TH2的表达，抑制宿主细胞抗病毒基因的表达。Fc受体(FcR)介导的ade，13，4，产生ADE的病毒进入目标细胞的途径，2，由补体受体cR介导的ADE作用通过免疫球蛋白与病毒结合，激活补体系统(热不稳定性因子)，然后与目标细胞的补体受体结合，引起病毒内部化和感染增加在该途径中，免疫球蛋白、MHC I抗原受体CD4、补体激活替代途径、补体成分C3d的受体CR2被认为是必需的。还有人认为，CR在该途径中的作用不是将病毒直接引导到目标细胞，而是病毒与目标细胞的病毒受体更好地结合，提高了感染的可能性。HIV

7、/SIV、DENV等病毒通过此路径起到ADE的作用。沙利文等人提出了在体外HIV感染中起ADE作用的另一种机制。抗体或可溶性CD4低于中和浓度时，与gpl20寡聚体的一个子集结合，引起其他子单位的构成变化，激活gpl20，促进病毒囊膜和细胞膜的融合I，表达这种蛋白的假病毒粒子感染293和内皮细胞水平。此ADE作用需要血清中的热不稳定因子。不依赖FcR，而是依赖补体。但这种增强效果不需要补体的激活。因为经典补体途径的抑制剂在不抑制这种情况下提高了强化效果。研究结果表明，产生补体受体(CR)介导的ADE，14，4，ADE的病毒如何进入目标细胞，2，在抗病毒IgM存在的情况下，对具有FcR的P388

8、D I细胞的cinelo病毒的感染会增加。补体3型受体(CR3)的特定单个抗体可以阻止这种强化效果，但FcR抗体不能阻止。这一发现表明，ADE在黄病毒感染中的作用有两种不同的机制，即FcR和cR介导。FcR仅在免疫系统的细胞中表达，cR分布比较广。产生补体受体(CR)介导的ade，15，4，ADE的病毒进入目标细胞的途径，2，从恢复的患者身上获得的血浆和血清，增加了灵长类肾脏细胞中埃博拉病毒的感染，由病毒糖蛋白抗体和补体成分Clq介导，埃博拉病毒是感染非细胞核ADE现象的唯一媒介。这是ADE在病毒感染中发挥作用的另一种机制。病毒、抗体、Clq形成的复合体和细胞表面的Clq受体(CIqR)结合，

9、通过病毒和特定受体的结合或CIqR介导的细胞间信号传递，促进目标细胞的细胞吞噬作用。Clq参数ADE角色(Prohaszka，1997)也可能在HIV感染中被发现。在正常生理条件下，Clq分子与丝氨酸蛋白酶、Clr和Cls结合。当clq与激活因子(如抗原、抗体复合物)结合时，血清中的Cl抑制因子可以从Clq中分离Clq和Cls，提高Clq与细胞表面受体的结合。病毒感染ADE中Clq和CIqR的参与表明，CIqR可能是一种常见的机制，因为它也存在于免疫细胞表面的许多其他细胞中，例如中性粒细胞、b细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞。产生其他因子参数ADE，16，4，ADE的病毒进入目标细胞的途

10、径，2，Mehlhop E等有可能促进ADE PRRSV的发病，26Ka包络蛋白特异性抗体参数。像Mahalingam S这样的研究发现，roshe病毒对抗体的依赖性提高，抑制了lipopolysaccharide诱导的抗病毒转录因子(ATAT-1和NF-kappaB)复合物。通过对HIV的ADE研究，CD4分子也被认为是病毒感染单核细胞或郑智薰单核细胞株(如EB病毒转化b细胞)时的重要介质。Chen RF等研究表明，登革热2型(DEN 1 2)感染的ADE与PGE(2)和IL-4合成等免疫抑制参数有关。像Guuillon C这样发现病毒表面蛋白gpl20的结构决定了由人类免疫缺陷病毒1传播的

11、抗体介导的强化。依赖Gpl20 CCR5交互调节。黄qKJ等使用流式细胞计数法和单克隆抗登革热抗原的抗e和抗prm抗原均增加登革热感染，具有浓度依赖性，但与血清型无关。抗prM抗原还通过肽特异性结合机制，提高登革热病毒粒子在FcR缺失细胞(如BHK 21或A549细胞)中的结合和感染。抗prm抗原(Ab)与BHK 12或A549细胞交叉反应，识别热休克蛋白60等磁抗原。简而言之。除了细胞表面FcR的传统增强效果外，登革热病毒粒子与目标细胞介导的双重特异性结合，加强了对登革热病毒粒子的抗prM抗原的介导。除了其他因子介导的产生ADE，17，4，ADE的病毒如何进入目标细胞，通过，2，FcR和/或

12、cR介导ADE作用外，对病毒的特定抗体还可以诱导病毒到达目标细胞表面，从而提高与病毒受体的结合效率，其他细胞表面分子也可以进行介导，或者本身也可以成为病毒受体，18，ADE的5个机制，测试2，Fc片段和Fc受体，C3片段和C3受体，Clq片段和CIq受体作用，I: ade作用通过与病毒结合的抗体上的Fc片段和细胞表面的Fc受体相互作用来介导；补体通过经典途径激活后，C3片段和补体受体的相互作用ADE引起；引起。结合抗体的Clq与细胞表面的C1q受体结合，促进病毒附着到细胞。19，ADE的5个机制，测试2，抑制抗病毒基因表达，v改变病毒蛋白组成，使用IV: ADE抑制病毒复制中细胞抗病毒基因表达

13、；v:抗体与病毒表面蛋白的结合促进了与病毒蛋白的融合，20，5，促进了ADE机制研究的意义，2，疫苗增加了病毒感染的敏感度，或改变了病毒发病机制的很多例子已经被多种不同的病毒群证明了。研究结果表明，麦迪文纳和山羊关节炎停用疫苗不仅不能预防感染，还能促进炎症性疾病的发生。猴艾滋病和马传染性贫血亚单位疫苗有时可以促进感染；有时临床上看到接种PRRS疫苗后恶化PRRS症状。由PRRS疫苗病毒诱导的抗体可以提高野生菌株的克隆，疫苗病毒的增殖也可以由野生菌株诱导的母体抗体加强。猪群感染PRRSV野毒后，群体内免疫水平参差不齐，每个人的ADE差异很大。另外，通过母源抗体获得对PRRS被动免疫的小猪，如果抗

14、体水平下降到保护水平以下(啊中和水平)，PRRSV就会显示ADE活性，增加动物感染和发病的危险。21，5，ADE机制研究的意义，测试2，很多基于这种现象的机制还不清楚。一般来说，伦蒂病毒感染，特别是HIV和艾滋病疫苗的开发几乎没有成功。据悉，对猫科冠状病毒、登革热病毒、猫免疫缺陷病毒等疫苗介导的感染敏感度，抗体依赖性增强起到了重要作用。加强疫苗传播是确定的黄病毒属、冠病毒属、伦病毒疫苗开发的一大障碍。而且，最近抗hiv疫苗开发失败，至少部分原因是感染敏感度提高，在Bloom ME等研究中，腺病毒(ADV)衣壳蛋白VP2的抗VP2: 428-466抗体从体外收集病毒粒子，形成免疫复合物，介导ADE，中和病毒感染引起。根据结构模型，暴露在VP2: 428-466表面的残基容易进入抗体结合，腺病毒(ADV)衣壳内个别靶标肽的抗体既有中和作用，又有ADE，观察到的这种现象可以解释基于衣壳的疫苗的失败。研究结果表明，如果AD