慢性淋巴细胞白血病CLL指引解读ppt课件

1、.,1,慢性淋巴细胞白血病,.,2,CLL概述,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。,CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。 所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）,.,3,CLL流行病学,CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的30%。 男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。美国每年男女发病率分别为每十万人6.75和3.65，欧洲分别为5.87和4

2、.01。 CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，发病率随年龄增长快速上升。,.,.,4,诊断,.,5,诊断标准,外周血B淋巴细胞5109/L，且3个月；或者B淋巴细胞5109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。 血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞55%。,血液 细胞学,典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细胞周期蛋白D1（CCND1）- 某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20

3、强阳性,免疫 表型,.,6,基本检查,1、血细胞流式细胞术足以确诊CLL/SLL（不必行活检） CLL诊断需要外周血单克隆淋巴细胞5109/L 单克隆淋巴细胞需要流式细胞明确 流式细胞标记包括：、CD19、20、5、23、10及cyclingD1或FISH 检测t(11;14)；t(11q;v) 2、确诊必须依赖于充分的免疫表型分型 CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、细胞周期蛋白D1， 或 流式细胞术应做的细胞表面标记物分析/、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10等 3、B淋巴细胞绝对值计数,.,7,有助于确定预后和/或治疗决策的检查,1、FISH或细胞遗传学检测：+12

4、；del(11q)；del(13q)；del(17p) 2、分子学分析检测：IGHV突变情况 3、流式细胞术或免疫组化检测CD38和Zap70表达 4、 TP53基因测序,.,8,诊断标准：CLL相关检查,基本项目,体检：注意带有淋巴结的区域，包括韦氏环、肝脾大小 体能状态 B症状：盗汗、发热、体重减轻 CBC、白细胞分类、血小板计数 生化常规 乙型肝炎相关检测（如拟用CD20单克隆抗体） 超声心动图（如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案） 育龄妇女行妊娠试验（如拟行化疗）,有助于诊断的检查,免疫球蛋白定量 网织红细胞计数、结合珠蛋白测定、直接Coombs试验 应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT（特

5、别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结时） 2-微球蛋白 LDH 尿酸 初始治疗时骨髓活检（穿刺涂片） 讨论生育问题和精子储存 PET扫描可协助引导淋巴结活检（怀疑出现Richter转化对CLL无用）,.,9,诊断标准：CLL积分系统,CLL：3-5分；非CLL B-LPD：0-2分,CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b,.,10,诊断标准：CLL分期系统,Rai分期系统,Binet分期系统2,.,11,CLL的预后因

6、素,免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标,间期细胞遗传学（FISH）,涉及到VH3-21基因的IGHV重排，即便突变，预后也不佳。,.,12,小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的鉴别,小淋巴细胞淋巴瘤：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组织形态与免疫表型特征。 淋巴结和/或脾、肝肿大 无骨髓浸润所致的血细胞减少 外周血B细胞5109/L。,.,13,单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）的鉴别,单克隆B淋巴细胞增多症：健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。 B淋巴细胞绝对值计数5000/mm3 所有淋巴结均1.5cm 无贫血，无血小板减少 无淋巴组织增殖性疾病的其他临

7、床症状,.,14,鉴别诊断,B幼稚淋细胞白血病（PLL） 毛细胞白血病（HCL） 套细胞淋巴瘤（MCL） 脾边缘区淋巴瘤（SMZL） 滤泡淋巴瘤（FL） 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞5109/L。,.,15,鉴别诊断：形态学特征,.,16,鉴别诊断：免疫表型,.,17,鉴别诊断：FISH,.,18,治疗,.,19,符合下述任何一项即开始治疗。,治疗指征,进行性骨髓衰竭 巨脾（左肋缘下6cm） 巨块型淋巴结肿大（10cm） 进行性淋巴细胞增多 淋巴细胞数（200109/L） 自身免疫性溶血性贫血/血小板减少 明显的疾病相关症状： 乏力（严重

8、） 出汗 体重下降 非感染性发热 患者意愿 临床试验,不符合治疗指征的患者，每26个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。,.,20,不伴del(11q)或del(17p)的CLL一线治疗方案,年龄70岁、或有合并症的70岁的患者： Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 苯达莫司汀第一周期70 mg/m2（如可耐受则增加至90 mg/m2）利妥昔单抗 环磷酰胺、泼尼松利妥昔单抗 利妥昔单抗 氟达拉滨利妥昔单抗 克拉屈滨 苯丁酸氮芥,年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症的患者： 化学免疫治疗 FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗） FR（氟达拉滨、利

9、妥昔单抗） PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗） 苯达莫司汀利妥昔单抗 Obinutuzumab +苯丁酸氮芥,(NCCN指南推荐),.,.,21,不伴del(11q)或del(17p)的CLL体弱或有明显合并症的患者（不耐受嘌呤类似物）,Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 利妥昔单抗（单药） 皮质类固醇间断冲击治疗 苯丁酸氮芥,(NCCN指南推荐),.,22,无del(17p)或del(11q)、细胞遗传学不明的 初诊CLL一线治疗推荐,存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受氟达拉滨）： 苯丁酸氮芥泼尼松 环磷酰胺泼尼松 利妥昔单抗单药 皮质类固醇冲击疗法,70

10、岁或存在严重伴随疾病的70岁患者： 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗 利妥昔单抗单药 氟达拉滨+利妥昔单抗 氟达拉滨,70岁或70岁但无严重伴随疾病的患者： 化学免疫治疗： FCR 氟达拉滨+利妥昔单抗 氟达拉滨+环磷酰胺 氟达拉滨 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗,(中国指南推荐),.,23,不伴del(11q)或del(17p)的CLL复发/难治性病例治疗方案,短期缓解（年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症）： 依鲁替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔单抗 化学免疫治疗 FCR PCR BR 氟达拉滨+阿仑单抗 RCHOP OFA

11、R（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗） Ofatumumab 来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗 HDMP+利妥昔单抗,年龄70岁患者的短期缓解： 依鲁替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔单抗 化学免疫治疗 减量FCR 减量PCR BR（苯达莫司汀利妥昔单抗） HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 Ofatumumab（奥法木单抗） 来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗 利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）,长期缓解： 重复一线治疗方案，直至获得短期缓解,(NCCN指南推荐),.,24,无del(17p)或del(11q)、伴del

12、(11q)CLL复发/难治病例治疗推荐,持续缓解2年且年龄70岁或年龄70岁无严重伴随疾病： 化学免疫治疗： FCR CHOP利妥昔单抗 HyperCVAD利妥昔单抗 剂量调整的EPOCH 利妥昔单抗 OFA R 苯丁酸氮芥泼尼松 环磷酰胺泼尼松,持续缓解2年且年龄70岁： 化学免疫治疗： 减量FCR HDMP利妥昔单抗 苯丁酸氮芥泼尼松 环磷酰胺泼尼松 剂量密集利妥昔单抗 新鲜冰冻血浆利妥昔单抗,持续缓解2年： 重复一线治疗方案,(中国指南推荐),.,25,伴del(17p)的CLL一线治疗方案,阿仑单抗利妥昔单抗 FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗） FR（氟达拉滨、利妥昔单抗） HD

13、MP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗 依鲁替尼 Obinutuzumab +苯丁酸氮芥,(NCCN指南推荐),.,26,伴del(17p)的CLL一线治疗推荐,FCR FR HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗 氟达拉滨+环磷酰胺 氟达拉滨 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗,(中国指南推荐),.,27,伴del(17p)的CLL复发/难治性病例治疗方案,阿仑单抗利妥昔单抗 RCHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松+利妥昔单抗） CFAR（环磷酰胺、氟达拉滨、阿仑单抗、利妥昔单抗） HDMP利妥昔单抗 依鲁替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔单抗 来

14、那度胺利妥昔单抗 Ofatumumab OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）,(NCCN指南推荐),.,28,伴del(17p)的CLL复发/难治病例治疗推荐,CHOP利妥昔单抗 HyperCVAD利妥昔单抗 OFAR HDMP利妥昔单抗 新鲜冰冻血浆+利妥昔单抗 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗,(中国指南推荐),.,29,伴del(11q)的CLL一线治疗方案,年龄70岁或有合并症的70岁的患者： Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 BR（苯达莫司汀第一周期70 mg/m2，如可耐受则增加至90 mg/m2 利妥昔单抗） 环磷

15、酰胺、泼尼松利妥昔单抗 减量FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗） 利妥昔单抗 苯丁酸氮芥,年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症的患者： 化学免疫治疗 FCR BR PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗） Obinutuzumab +苯丁酸氮芥,(NCCN指南推荐),.,30,伴del(11q)的CLL一线治疗推荐,70岁或存在严重伴随疾病的70岁患者： 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗 减量FCR 利妥昔单抗 氟达拉滨+环磷酰胺 氟达拉滨,70岁或70岁但无严重伴随疾病的患者： 化学免疫治疗： FCR 氟达拉滨+环磷酰胺 氟达拉滨 苯丁酸氮芥泼尼松 环磷酰胺泼尼松,(

16、中国指南推荐),.,31,伴del(11q)的CLL复发/难治性病例治疗方案,短期缓解（年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症）： 依鲁替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔单抗 化学免疫治疗 FCR PCR BR 氟达拉滨+阿仑单抗 R-CHOP OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗） Ofatumumab 来那度胺利妥昔单抗 * 阿仑单抗利妥昔单抗 HDMP+利妥昔单抗,年龄70岁患者的短期缓解： 依鲁替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔单抗 化学免疫治疗 减量FCR 减量PCR 苯达莫司汀利妥昔单抗 HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗

17、 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 Ofatumumab 来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗 利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）,长期缓解： 重复一线治疗方案，直至获得短期缓解,.,32,造血干细胞移植,由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗，不推荐采用。 异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。 适应证： 氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发 具有p53基因异常的患者 伴del(11q)的患者，初始治疗失败或仅获部分缓解 Richter转化患者。,.,33,Richter综合征：弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的

18、CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过一年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案。 自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗、环孢素A及脾切除等。 感染：感染的防治包括：CLL化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。,并发症治疗,.,34,CLL患者的支持治疗（一）,.,35,CLL患者的支持治疗（二）,.,36,CLL的疗效定义,完全缓解（CR）：应符合所有标准，以及患者不应存在疾病相关的全身症状 部分缓解（PR）：至少符合2项A组标准和1项B组标准 疾病稳定（SD）：无疾病进展以及至少未取得部分缓解 疾病进展（PD）：出现任何新的病变，至少符合1项A组标准和1项B组标准,.,37,完成诱导