氟尿嘧啶类化疗药物

1、氟尿嘧啶类化疗药物,5-氟尿嘧啶,药理学,在这类化合物中, 尿嘧啶分子5位上的氢原子被氟原子取代, 由于氟的原子半径和氢的原子半径相近, 因而在代谢过程中不易分解, 可在分子水平代替正常代谢物。这类化合物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸苷酸合酶（和叶酸生物代谢相关的酶TS）结合, 导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使TS失活，从而抑制DNA合成, 最后导致肿瘤细胞死亡。 另一代谢产物氟尿三磷，可与RNA结合，阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制RNA合成,药理学特点,细胞周期特异性药物，主要作用于S期 首过代谢显著及亲脂性较低,治疗剂量与中毒剂量接近 疗效不和剂量呈正相关，在375-

2、500mg/m2区间可随剂量增效而不良反应不重,药理学特点,与生化调节剂醛氢叶酸钙（CF，LV）在体内被还原成甲酰四氢叶酸（CH2FH4），这些外源性的CH2FH4可促进FdUMP-TS- CH2FH4三联复合物的形成，加强对TS抑制，和氟尿嘧啶有协同作用，可增加疗效，但同时增加了其毒副作用。 CF增效作用不和剂量呈正相关，200mg/m2最佳，给药2小时后达峰值,与其他化疗药物的相互作用,小剂量顺铂（6-20mg/m2）可作为5-Fu生化化调节剂，通过改变肿瘤细胞膜通透性，使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨酸过程亢进，活化叶酸代谢系统，增加CH2FH4浓度，使5-Fu抑制DNA合成作用增强。 大剂量

3、顺铂（60-80mg/m2）则与5-Fu互补性抑制DNA合成， 5-Fu阻止DNA合成，顺铂破坏DNA结构和功能。,与放疗的相互作用,低剂量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放疗增敏的作用 大剂量5-Fu其副作用可与放疗副作用叠加,药代学特点,口服吸收不完全，可静脉，动脉或腔内注射 T1/2约10-20min，肝胆循环的Tmax为30-90min 大剂量时可通过血脑屏障 主要由肝脏分解代谢，由尿排出约10-20%,用法和用量（不间断持续静脉滴入),5-FU 血浆清除半衰期短,仅1530 min ,与癌细胞接触时间短,有显著的时间依赖性,将5-FU 持续静脉滴入可保持恒定有效的血药浓度,

4、持续杀伤不断增殖进入S 期的肿瘤细胞,长时间静脉输注能提高其抗癌活性。 375-500mg/m2 低剂量节律化疗将化疗药物采用小剂量、高频率的给药模式,可选择性地抑制肿瘤血管生成,提高抗癌效果,且不良反应少,不易耐药,用法和用量(静脉推注Bolus),静脉推注5-FU主要作用于RNA 不间断持续滴入与静脉推注Bolus结合 400mg/m2 Bolus继之以600mg/m2 持续静脉输入 时辰给药：夜间正常组织及细胞代谢减慢而肿瘤细胞代谢旺盛,用法和用量（局部给药）,腔内给药 胸腹腔化疗1000mg/次 ，每周重复，共2-3周 肝动脉灌注： 1000mg/次 瘤体内注射 5-FU软膏外涂,毒副

5、作用及不良反应,胃肠道粘膜炎：粘膜溃疡，腹泻 发生时间：多为用药后5-7天 骨髓抑制 发生时间：平均粒细胞最低值在用药后10天，21天可恢复,别嘌呤醇可减轻 皮肤甲床色素沉着 手足综合征 脱发 肝肾功能损伤 静脉炎（静脉给药） 心绞痛，心肌梗死 小脑共济失调,药物相互作用,西咪替丁可提高血药浓度，毒性增加 干扰素可增加胃肠道反应 甲硝唑延缓清除，增加不良反应，不增加疗效 氢氯噻嗪增强骨髓抑制 华发林合用时，延长CT，需调整华发林用量 不宜与阿司匹林合用 用药时不宜饮酒,卡培他滨,Xeloda,药理学,该药在胸苷磷酸化酶( thymidine phosphorylase, TP)作用下转化为5-

6、FU而发挥抗肿瘤活性。癌细胞增殖旺盛,核酸合成活跃,故TP在肿瘤组织异常增高,高于正常组织3 10 倍.(选择特异性靶向化疗） 同时TP与血小板衍化生长因子(p latelet-derived endothelial cell growth factor, PD2ECGF)为同一物质,是促血管生长因子之一,能刺激内皮细胞生长和趋化,可致肿瘤组织微血管密度增加和抑制肿瘤细胞凋亡,故希罗达可通过降低TP活性发挥抗血管生成效应。,药代学特点,口服1.5小时达血药峰值，过2小时， 5-FU达到峰浓度 食物会降低其吸收率及吸收程度，还推迟血药浓度峰值1.5小时 95%以氟-丙氨酸形式从尿中排泄,用法和用

7、量,口服单药1250mg/m2 ，Bid，连续两周，停一周，三周为一周期 联合化疗1000mg/m2 ，Bid，连续两周，停一周，三周为一周期,节拍化疗(metronomic chemotherapy) ,概念：是以某些常规化疗药物,采取小剂量(MTD的1 /31 /10) 、高频率、持续性的给药方式,主要作用靶点为血管内皮细胞,抑制肿瘤组织内新生血管内皮细胞的生长增殖,从而达到抑瘤目的。节拍化疗毒副反应低,患者依从性佳,不易引起肿瘤耐药,代表了肿瘤化疗一个新的走向。 希罗达节拍化疗联合塞来昔布治疗晚期肿瘤：给予口服希罗达(每日2次,每次500mg)及塞来昔布 (每日2次,每次400mg) ,

8、 4周为1个周期,连续服用至疾病进展为止。,节拍化疗与放疗联合,节拍化疗与放射治疗联用,一方面,可对肿瘤组织活化血管内皮细胞起到协同抑制作用,并阻止放疗后由于VEGF、PDGF等生长因子表达增加所致血管再生,从而减少肿瘤内部血液供应,促进肿瘤细胞凋亡;另一方面,由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基,其疗效和肿瘤内部氧分压成正相关,而节拍化疗抗血管效应可导致肿瘤异常血管正常化,减少肿瘤血管的紊乱程度,提高肿瘤内部氧分压,从而增强肿瘤细胞对放射线的敏感性,提高肿瘤控制率。 直肠癌患者行希罗达节拍化疗联合同步术前盆腔放疗,毒副作用及不良反应,手足综合征：手掌足底感觉迟钝疼痛和引起指端红斑，甚至发生溃疡 中位出现时间：79天，范围：11-360天 分度： 1度，手足麻木，感觉异常，迟钝，麻刺感，无痛性肿胀或红斑 2度，手足疼痛性红斑和