贺普丁长期应用对乙型肝炎失代偿肝病患者预后的影响#荟萃知识

1、贺普丁长期应用对乙型肝炎失代偿肝病患者预后的影响,沈阳市传染病院 魏倪,1,专业知识,研究背景,近年来国内外治疗慢性乙型肝炎的主要措施是抗病毒治疗，一线药物为干扰素及核苷类似物（NA），但主要的面对人群为慢性肝炎阶段。 对于失代偿期乙肝肝硬化 ,在患者知情同意的基础上可抗病毒治疗。但目前国内外的研究包括“4006研究”在内的研究对象大多为代偿期肝病。 肝移植作为治疗终末期肝病的最终治疗办法，由于肝源紧缺及昂贵的费用与我国的人均收入水平差距较大，亦难以普遍开展。,2,专业知识,研究目的,目的：进一步证明抗病毒治疗能够缓解伴有HBV复制的失代偿期肝病患者的病情，以延长生存期及部分改善预后 。,安全

2、、有效、价廉的抗病毒治疗以控制失代偿期肝病的进展至关重要 对于失代偿期肝病的抗病毒治疗国内外尚缺乏较大样本随机对照的临床研究,3,专业知识,病例纳入时间 2004年1-7月 研究截止日期 2006年6月30日,4,专业知识,前期工作 一.抗病毒治疗是慢性病毒性肝病 活动期的首要治疗措施. 二.拉米夫定是慢性活动性乙肝感 染任何阶段的安全、有效的选择. 三.临床40例总结.,5,专业知识,临床中观察到乙肝肝硬化的大部分病例：,静止期= HBVDNA （-） 活动期= HBVDNA（+） （除外重叠其它嗜肝病毒感染、自身免疫、酒精及脂肪肝等因素）,6,专业知识,发表的论文：,肝硬化病人病毒感染状态

3、与临床 刘丹阳 胃肠病学与肝病学杂志 222例住院肝硬化患者的临床分析 杨 方 海南医学杂志 肝硬化患者的乙肝病毒复制与临床 马 轶 中国医学试验与临床杂志 肝硬化患者HBV感染与临床关系的探讨 魏 倪 中国医师杂志,7,专业知识,乙肝肝硬化的总体治疗原则是：,1.控制病情进展. 抗病毒治疗是最重要的方面！ 代偿期 LAM IFN 失代偿期 LAM 2.预防及治疗并发症.,8,专业知识,核苷类似物 长期治疗乙肝失代偿肝病的 风险？,9,专业知识,肝硬化疾病进展,代偿期肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿肝硬化,5年病死率14-20%,5年病死率70-86%,每年发生率3%,中国慢性乙肝防治指南200

4、5 EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25,10,专业知识,“亡羊补牢”,抗病毒治疗是根本！ 目标：延长寿命、提高生活质量、减少肝移植的需求 。,11,专业知识,LAN可以应用慢性HBV感染的任何阶段！ 拉米夫定是慢性活动性HBV感染任何阶段的安全、有效的选择.,慢性肝炎 肝硬化（代偿及失代偿） 任何阶段 重型肝炎 化疗及应用免疫抑制剂 肝移植前后 12岁以上儿童,12,专业知识,循证2004年LAM专家共识,1.HBV活跃复制可使肝硬化进一步进展.抗病毒

5、是阻止进展的重要手段，减轻炎症及纤维化. 2 LAM早期应用（Child评分6分）效果好。 3.对失代偿期病人可延缓病情进展，纠正失代偿，提高生存率。 4.肝硬化病人不可轻易停药。 5.肝移植前1-3月开始服用，术后疗程未定。,13,专业知识,循证专家论述 （中华肝脏病杂志）,1.于乐成，候金林：LAM抑制HBVDNA和ALT复常率较IFN迅速，适应症较IFN宽，对失代偿肝硬化和重型肝炎也适用2004 2.美国肝病年会：失代偿期肝硬化应用LAM治疗，阿德福韦（adefovir)可作为LAM的替代品2004. 3.张定凤：对严重肝损害或伴失代偿性肝硬化则以选择LAM为宜。2004 4.中国慢性乙

6、肝治疗研讨会：我国亚急性和慢性重型乙肝，在综合治疗基础上，对伴有病毒复制阳性可同时采用LAM，可显著改善预后，但疗程应适当延长至1年。2004,14,专业知识,临床40例总结(可随访到的病例）,开展时间 2001年 1例（CSH） 2002年 8例（代偿期1、失代偿期 5、CSH 2） 2003年 8例（代偿期2、失代偿期 4、CSH 2） 2004年23例（代偿期6、失代偿期11、CSH 6）,15,专业知识,病例构成,代偿期肝硬化 9例 失代偿期肝硬化 20例 C-T-P#分级 A 1例 B 8例 C 11例 慢性重型肝炎（CSH） 11例 合 计 40例,16,专业知识,eAg(+) e

7、Ag(-) 合计 LC（代偿期） 4 5 9 44% 56% LC（失代偿期） 13 7 20 65% 35% CSH 3 8 11 27% 73%,治疗前病人血清HBVM 状况,17,专业知识,治疗前病人血清HBVDNA 定量,105 106 107 108 合计 LC（代偿期） 2 1 3 3 9 22% 11% 33% 33% LC（失代偿期） 1 12 4 3 20 5% 60% 20% 15% CSH 1 4 3 3 11 5% 36% 27% 27%,18,专业知识,肝硬化病例服用LAM1年时的疗效评价,病毒核酸 血清学 肝功生化 例数 应答* 应答* 应答* 代偿期 9 9 0

8、8 失代偿期 16 16 2 16 *HBVDNA阴转或下降2log10 * eAg阴转 *代偿期为ALT、TBIL正常.失代偿期为C-P评分下降2分. 16例C-P评分下降均值为3.01.0（2-5）分,19,专业知识,LAM 应用过程中的耐药变异：,例数 发生时间 结果 代偿期 3 10-12月 2例ALT升高换用ADV 1例ALT正常继续服用LAM 失代偿期 2 12-15月 1例因肝功衰竭死亡！ 1例因冠心病猝死,20,专业知识,应用LAM的停药复发：,1.代偿期肝硬化病人无停药. 2.失代偿期肝硬化病人停药4例： 2例（1例为CSH）服药1.5年达完全应答停药,未 复发。 1例服药1

9、.5年达完全应答后停药，3月后复发再服 LAM，现病情稳定,继续服用。 1例（肝癌）服药7月后因上消化道出血而停药， 现已8月余，仍存活。,21,专业知识,20例失代偿期肝硬化病人的预后：,1.应用LAM前的病情：Child-Pugh评分为 11.31.69 2. 死亡率： 5例/20例 25% 3.死亡时间及原因： 3月死亡2例：肝癌1、终末期肝病1。 10月死亡1例：上消化道出血。 12月死亡1例：YMDD变异致肝功衰竭。 15月死亡1例：冠心病猝死。,22,专业知识,CSH应用LAM临床分析：,共11例应用LAM，男性9例、女性2例，存活6例（包括肝移植1例），死亡5例，成功率为54.5

10、5%。 存活6例中，1例已成功停用LAM 2年余，未复发，1例4月后失访，其余均未停药。,23,专业知识,研究设计,随机、对照的队列研究 分组： 对照组(n=84) 保肝、对症、支持等综合治疗 试验组组(n=84) 保肝、对症、支持等综合治疗+ 贺普丁100mg Qd 研究期限：2年 终点事件:定义为肝病相关死亡或确诊为原发性肝癌（primary carcinoma of the liver,PCL）,24,专业知识,入选标准,年龄不小于16岁； HBsAg阳性(采用酶免疫法， MK3全自动酶标仪，试剂盒由洛阳华美生物工程公司提供)； HBV-DNA1104copi/ml（采用PCR检测方法，

11、MJRCsearch分析仪，深圳“匹基”试剂）； Child-Pugh评分7分； 患者可出现腹水、肝性脑病及门静脉高压症引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血,25,专业知识,排除标准,合并PCL； 伴有自身免疫性肝病； 合并其它嗜肝病毒感染； 有其它严重并存疾病,26,专业知识,统计方法,采用Kaplan-Meier 检验进行生存分析并计算生存率 对可能影响预后的因素引入CoX比例风险模型作多因素回归分析,27,专业知识,两组患者的基线特征,注： 以10为底的对数转换，采用t检验，其它计量资料因呈偏态分布采用秩和检验，计数资料采用卡方检验。,28,专业知识,实验结果1:贺普丁组死亡率明显低于

12、对照组，具有统计学意义,两组病人随访结果比较,* 失访或因其他原因死亡的病人结局被视为截尾,29,专业知识,实验结果2:Kaplan-Meier分析结果,30,专业知识,实验结果3：单因素Cox回归对预后有影响的因素,*实测值对数转换后分析的结果, 为正值表示危险因素,负值表示为保护因素,31,专业知识,实验结果3：贺普丁治疗是预后有统计学意义的影响因素,32,专业知识,总 结,贺普丁治疗组病例的存活例数显著高于对照组。 贺普丁治疗组病例的生存时间及发生PCL的时间明显长于对照组。 抗病毒治疗是影响乙肝相关失代偿活动性肝病预后的独立保护性因素。因此，对于乙肝相关失代偿活动性肝病患者而言，无论是否最终能够行肝移植，均应尽早应用，以最大限度延长寿命，防止病变以及等待肝源。 本研究中的病人所采用的NA为贺普丁，虽然其长期应用存在HBV耐药问题，但与其所获得的益处相比，仍值得应用。,33,专业知识,总结,HBV感染呈全球性流行，尤其是亚洲。我国是HBV感染的高流行区。对人