MSC功能及应用

1、MSC功能及应用,MSCs latest treatment,2017.6.19 王荷莹,目录,MSC介绍,MSC介绍 Introduction,间充质干细胞MSC是一种原始未分化细胞，来源于发育早期的中胚层和外胚层，具有自我更新和多项分化潜能，在不同诱导条件下可分化为成骨细胞、脂肪细胞、成软骨细胞,来源广泛（wide sources）,dental pulp,贴壁生长，呈梭形、纺锤形 特定的表面标志 阳性（95%） 阴性（2%） CD105 CD34 CD166 CD45 CD90 CD79 CD29 HLA-DR 多向分化潜能 体外分化能力：软骨、成骨、脂肪,鉴定标准（最低标准）stand

2、ard of perfection：,MSC的生物学功能及应用 biological functions and applications,支持造血、消炎、分泌多种生长因子而促进组织器官的自我修复能力 免疫抑制能力，抑制多种免疫细胞的激活，减少免疫排斥反应 损伤趋化作用，损伤归巢功能 低免疫原性，异体使用引起免疫排斥反应几率较小（会被机体通过其它方式排出）,功能,应用,心梗、中风等各种炎症 GVHD、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、移植排斥 各种炎症 移植排斥,MSC临床研究的发展,概念差异 （The conceptual difference ）,临床研究： 对可能有效的治疗方法的安全性及有

3、效性作出评价。（未用于人体） 临床应用： 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。临床试验一般分为、期临床试验。（试验对象是病人）,发展,间充质干细胞在临床的应用始于1995年，Caplan教授观察和研究间充质干细胞应用于血液肿瘤患者的安全性，结果提示血液肿瘤患者使用间充质干细胞后并未出现任何不良反应,Le Blanc教授于2004年在Lancet杂志报道了全球第一个正式的间充质干细胞临床研究间充质干细胞治疗严重的急性GVHD,Le Blanc教授随后在2008年完成II

4、期临床试验,2009年Prochymal（骨髓MSC）治疗难治性GVHD的3期临床试验失败，是MSC临床应用的一个灾难性事件，几乎否定了MSC的临床疗效,MSC临床应用的发展 （Development of imaging technology and clinical applications）,GVHD（graft-versus-host disease) 移植物抗宿主病 移植物抗宿主反应是一种特异的免疫现象，发生在移植手术后，是由于移植物组织中的免疫细胞通过第六号染色体HLA抗原识别出“非我“，对受者发动攻击的反应，其中皮肤、肝及肠道是主要的靶目标。 GVHD的发生却大大降低了移植的成功

5、率，GVHD是引起异基因HSCT后患者死亡的重要原因之一。,MSC安全性评价 （safety evaluation）,MSC治疗软骨性损伤，41个病人的45个关节软骨，最长观察11年5个月，没发现患者得肿瘤等副作用，证明了MSC的长期安全性。 J Tissue Eng Regen Med 2011;5(2):146-150 动物实验证明MSC能促进造血干细胞的植入和存活，而且还能减少GVHD的发生； 随后临床试验进一步确认了MSC能促进造血干细胞的植入和存活，而且还能减少GVHD的发生 .,个体差异,难治性疾病需要综合治疗，比如MSC联合皮质类固醇激素治疗GVHD，能取得100%缓解率，单一M

6、SC治疗难治性疾病存在困难,动物实验表明多次注射能有效组织GVHD的发生，而单次注射下，高剂量和低剂量的MSC治疗GVHD的疗效都没有明显差异，但多次注射明显有效 （米饭能填饱肚子，但是一粒米能填饱肚子吗？）,体外扩增培养，使MSC不可避免的出现复制衰老，1-2代MSC免疫抑制能力没有明显差异，而7代后的MSC出现免疫抑制能力下降,免疫抑制能力差异 不同个体免疫细胞应答能力不同,GVHD的3期临床试验治疗失败的原因 （The reason of failure),细胞衰老,剂量频率,其他原因,MSC质量,最佳治疗方案,最佳治疗效果,GVHD的3期临床试验治疗失败的原因 （The reason

7、of failure),肯定MSC治疗GVHD的潜力 Be sure of MSC potential,参与Osiris III期临床研究专家在该项研究宣布失败后的评论： GVHD的3期临床试验治疗的失败，不应与其它的MSCs 治疗联系起来，因为所有的MSCs均不是同一性的，不同的培养方法可能会产生不同的效应”,MSC减少肿瘤患者的毒副作用,化疗,手术,放疗,MSC减少肿瘤患者放化疗的毒副作用 （MSC reduces the toxicity of chemotherapy for tumor patients）,肿瘤常规治疗“三足鼎立”,MSC减少肿瘤患者放化疗的毒副作用 （MSC red

8、uces the toxicity of chemotherapy for tumor patients）,2.口腔、肠道溃疡：化疗药物对口腔黏膜上皮细胞具有直接损伤作用，化疗后骨髓造血功能受抑制，破坏口腔黏膜组织更新，中性粒细胞减少，引起口腔黏膜损坏。,常见的毒副作用： 1.骨髓抑制：骨髓中血细胞前体活性下降，血流里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的干细胞，血液中红细胞寿命短，需要不断补充，放化疗都是针对快速分裂的细胞，因而常常导致正常骨髓细胞受损，造成骨髓抑制。,MSC应用于减少放化疗的毒副作用的背景 （background）,自我增殖 多向分化 潜能,低免疫原性 无MHC限制 性,分泌 众多

9、细胞因子,免疫调节 损伤修复,损伤趋化作 用“归巢” 功能,研究进展 （The research progress）,由于间充质干细胞分泌多种营养因子及G-CSF、M-CSF、GM-CSF，体外实验证明间充质干细胞能促进造血干细胞的造血克隆形成能力；这提示间充质干细胞治疗能提高患者的骨髓造血能力。动物实验更是直接证明间充质干细胞能够恢复受损后的骨髓基质功能，促进骨髓损伤后的造血恢复。 给大鼠腹腔放射性照射（放疗）后，大鼠出现腹泻、血便、肠粘连、肠溃疡和疤痕组织增生、肠黏膜的绒毛组织收到严重破坏而不能自我恢复；但是，给予间充质干细胞治疗后，肠绒毛组织修复良好、溃疡愈合，而且不出现肠粘连，大鼠的存

10、活率明显提高。注射的间充质干细胞也能迁移到照射部位，促进放射性照射导致的皮肤烧灼伤的愈合。,研究进展 （The research progress）,化疗药物（环磷酰胺）损伤大鼠卵巢，导致大鼠卵巢功能受损（卵巢滤泡变小），给予腹腔注射间充质干细胞后，通过旁分泌机制，分泌的细胞生长因子（VEGF、IGF-1、HGF）直接修复损伤的卵巢组织，使得损伤的卵巢功能得到恢复。 间充质干细胞也能阻断化疗药物（白消安）对雄性大鼠精子发生功能的损伤，有效地恢复雄性大鼠的生育功能。 Pinarli等建立化疗药物（阿霉素）导致的心脏毒性大鼠模型，然后给予间充质干细胞治疗，发现间充质干细胞既能预防化疗药物导致的心脏毒性反应，又能治疗已经出现的心脏毒性反应。,自身损伤的间充质干细胞无法支持患者的自我修复,化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也同样误伤了机体里的间充质干细胞。体外研究发现紫杉醇、长春新碱、依托泊苷和阿糖胞苷能损伤间充质干细胞，诱导间充质干细胞的凋亡。,研究进展 （The research progress）,目前尚未研究清楚人体里无处不在的间充质干细胞与肿瘤细胞有什么样相互作用，但是已经清楚的是输入自体或异体的间充质干细胞不会转变为肿瘤细胞。患者在应用间充质干细胞治疗后，长达11年的临床研究观察未发现肿瘤的发生。,作为药品上市,全球关注 （Global attention）,全球分布