糖皮质激素构效关系课件

1、肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical Hormones,1,学习交流PPT,琼斯,邹春兰,2,学习交流PPT,激素hormone：音译为荷尔蒙，在希腊文中原意为“奋起运动”，为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质的总称。 它们具有作用强大、活性高、用量小的特点，对机体的生理功能具有广泛的调节作用。,第一节 概 述,3,学习交流PPT,第一节 概 述,肾上腺皮质激素 由肾上腺皮质分泌，具有甾体母核，故又名“甾体激素”。 又因可从胆固醇代谢衍生而来，故名“类固醇激素”。,4,学习交流PPT,一、肾上腺解剖结构示意图,5,学习交流PPT,二、肾上腺皮质分泌的激素,盐皮质激素15%：醛固酮、

2、脱氧皮质酮等。受RAS系统调节,糖皮质激素 78%：氢化可的松、可的松等。受垂体的促皮质激素（ACTH）调节。临床常用的是此类激素。,性激素 7%：DHEA、DHT、Estradiol等。受垂体促性腺激素的调节。,6,学习交流PPT,三、肾上腺皮质激素分泌的调节,精细的调节 完美的功能,7,学习交流PPT,0,12,8,16,4,20,24,t（h）,CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,激素的分泌规律,8,学习交流PPT,构效关系,共同结构特点： 甾体母核21碳 C4-5有双键 C3有酮基 C17上的二碳侧链（即C20羰基和C21羟基） 为生理活性所必需,9,学习交流PPT,

3、盐皮质激素的结构,C17上无羟基 C11无氧（11-去氧皮质酮），或有氧但与C18形成内脂环（醛固酮）。因对水盐代谢作用较强故名,10,学习交流PPT,糖皮质激素的结构,结构特点： C17上有羟基 C11位有酮基或羟基（酮基变羟基，活性增强） 对糖代谢作用较强，故名,11,学习交流PPT,半合成糖皮质激素的特点,经过结构改造: 1、双键：C1 和C2间引入双键，如可的松变为泼尼松，氢化可的松变为氢化泼尼松，其糖代谢和抗炎作用增强，水盐代谢略有减弱,12,学习交流PPT,2、甲基：C6上引入甲基，氢化可的松变为甲泼尼龙，抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱。,甲泼尼松龙,半合成糖皮质激素的结构特点,1

4、3,学习交流PPT,3、羟基、甲基：C9上引入氟，C16上引入甲基或C16上引入-羟基，氢化泼尼松分别变为地塞米松和曲安西龙，抗炎作用显著增强，对糖代谢影响小，几乎无水盐代谢作用，药物作用时间延长。,地塞米松,曲安西龙,半合成糖皮质激素的结构特点,14,学习交流PPT,4、氟：氢化可的松的9位引入氟，成为氟氢可的松，抗炎作用提高，水钠潴留作用也增强。若在6与9都引入氟，成为氟轻松，亦然。,氟轻松,半合成糖皮质激素的结构特点,15,学习交流PPT,第二节 糖皮质激素类药物,糖皮质激素（glucocorticoids, GC）类药物，作用广泛，与剂量密切相关。 在生理剂量下: GC主要影响物质代谢

5、过程。如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等生理作用。 应激剂量下：通过允许作用，适应内外环境变化的刺激 超生理剂量：除了影响代谢外，还有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理作用，但超生理剂量GC会造成许多不良反应，这主要是由于GC对物质代谢的影响造成的。,16,学习交流PPT,【生理效应与对物质代谢的影响】,生理量主要影响物质代谢 1.糖代谢：肝糖原、肌糖原、血糖 2.蛋白质代谢：加速分解，大量可抑制合成 3.脂肪代谢：短期无影响，大量促分解抑合成。久用激活四肢皮下酯酶，升高血脂、脂肪重新分布满月脸、水牛背、向心性肥胖（central obesity),原因：促进糖原异生使

6、葡萄糖分解减慢减少机体对葡萄糖的利用 大剂量时：可诱发、加重糖尿病。 生理意义：应激时充分利用非糖物质供能，减少机体其他组织对糖的利用，葡萄糖优先供CNS使用。,部位：胸腺、淋巴腺、肌肉、皮肤、骨 大量用药结果：可致胸腺淋巴腺萎缩免疫下降、消瘦、皮肤菲薄、骨质疏松、伤口难愈合、尿氮，负氮平衡 预防：合用蛋白质同化激素，苯丙酸诺龙、雄激素等,17,学习交流PPT,4、核酸代谢 影响敏感组织的核酸代谢,诱导合成特异mRNA,促进多种功能蛋白质及酶蛋白的合成，从而影响物质代谢. 5、水和电解质代谢 较弱的盐皮质激素样作用，保钠排钾。 增加滤过率、拮抗ADH，产生利尿作用。 可抑制钙、磷在肠道的吸收和

7、在肾小管的重吸收，甚至引起低血钙。长期应用可致骨质脱钙，造成骨质疏松。,【生理效应与对物质代谢的影响】,18,学习交流PPT,6、抗应激作用 阿狄森氏病（慢性肾上腺皮质功能不全综合症）的治疗基础,【生理效应与对物质代谢的影响】,19,学习交流PPT,【药理作用】,1、抗炎作用 2、免疫抑制、抗过敏作用 3、抗毒作用 4、抗休克作用 5、对血液成分的影响 6、中枢作用 7、其它作用,20,学习交流PPT,1、抗炎作用 特点： （1）作用强大 （2）非特异性抗炎 （3） 抑制炎症不同阶段 炎症早期：抑制毛细血管扩张、降低毛细血管的通透性，可减轻渗出、水肿、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、

8、痛症状； 炎症后期：可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。,药理作用,21,学习交流PPT,炎症反应与糖皮质激素抗炎作用的两重性,防御和修复 炎 症 损伤和后遗症 减轻炎症反应，防止后遗症 抗炎作用 防御功能，感染加重扩散,药理作用,22,学习交流PPT,【药理作用机制】,1、受体机制-基因效应,GC受体的结构示意图,基因转录活化有关,与受体复合物的转位有关,23,学习交流PPT,基因效应示意图,皮质激素结合蛋白 糖皮质激素 糖皮质激素受体 热休克蛋白 亲免疫蛋白,24,学习交流PPT,【药理作用机制】,2、抗炎症机制通过受体介导的基因效应调节转录

9、而抗炎 抑制炎症介质的产生和释放： GC诱导产生的脂皮素和调脂素可以抑制PLA2的活性，减少花生四烯酸的产生释放，进而减少炎症介质如白三烯、前列腺素的释放，抗炎。还诱导血管紧张素，降解缓激肽，抗炎 抑制细胞因子产生和黏附分子表达： GC抑制多种白介素、TNFa、干扰素等表达，使炎症部位白细胞浸润减少，通透性降低，抑制纤维增生和淋巴细胞分化 ，抗慢性炎症。 抑制NO合成： NO也是炎症因子之一，可增加渗出、造成水肿和组织损伤。NOS催化NO合成，GC可抑制其表达。 其他因素：,25,学习交流PPT,【药理作用】,1、抗炎作用 2、免疫抑制、抗过敏作用 3、抗毒作用 4、抗休克作用 5、对血液成分

10、的影响 6、中枢作用 7、其它作用,26,学习交流PPT,2、免疫抑制和抗过敏作用 免疫反应：是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化。 GC对免疫系统抑制作用： 影响免疫反应多个环节：抑制巨噬对抗原的吞噬和处理；促使人的淋巴细胞向血液以外的组织移行，迅速减少血液中的淋巴细胞数目。 小剂量抑制细胞免疫（T细胞介导）； 大剂量干扰体液免疫（B细胞介导），抑制B细胞转化为浆细胞的过程，使抗体产生减少。 抑制过敏介质的产生,减轻病理反应而抗过敏.,【药理作用】,27,学习交流PPT,3、抗休克 超大剂量时抗休克。为抗炎、抑制免疫和抗内毒素的综合结果，与下列因素有关: 心血管对儿茶酚的敏感性、兴奋

11、心脏、心肌收缩力； 降低血管对某些缩血管 物质的敏感性，扩张痉挛收缩的血管、使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成； 提高机体对细菌内毒素的耐受力，但不能直接中和或灭活内毒素，对外毒素无效。,【药理作用】,28,学习交流PPT,4、其他作用 （1）退热：抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少致热原释放有关 （2）对血液造血系统： 刺激骨髓造血 使中性粒细胞增多，但抑制其游走、吞噬及消化功能，减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。 使红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。 抑制淋巴组织，肾上腺皮质功能亢进者的淋巴细胞减少，淋

12、巴组织萎缩。,【药理作用】,29,学习交流PPT,4、其他作用 （3）骨骼： 抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏松症。 可促进钙自尿中排泄，使骨盐减少 发生骨质疏松必须停药,【药理作用】,30,学习交流PPT,4、其他作用 （4）对中枢神经系统的影响 能影响认知能力及精神行为，并能提高中枢神经系统兴奋性（减少脑内GABA水平） 可出现欣快、不安、行动增多、激动、失眠甚至产生焦虑、抑郁及不同程度的躁狂等异常行为，甚至诱发癫痫发作或精神失常。儿童用大剂量时易发生惊厥。,【药理作用】,31,学习交流PPT,4、其他 （5） 对

13、胃肠道的作用 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消化。 由于对蛋白质代谢的影响，胃黏液分泌减少，上皮细胞更换率减低，使胃黏膜自我保护与修复能力削弱。 长期应用有诱发或加重溃疡形成的危险。,【药理作用】,32,学习交流PPT,体内过程,吸收：脂溶性高，口服、注射均易吸收；局部用药量大可致全身作用。 分布：全身分布。入血后 10%为游离型，另外90%与血浆蛋白结合（其中80%与皮质激素转运球蛋白CBG结合) ；CBG在肝脏合成，性激素可刺激其合成。肝、肾疾病时，游离型GC增加。妊娠期游离GC减少。 代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）; 肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠

14、使其代谢加速。Why?,33,学习交流PPT,体内过程,4、排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。 根据作用时间长短GC分为： 短效36h： 地塞米松,34,学习交流PPT,严重感染 替代疗法 自身免疫性疾病和过敏性疾病 休克 血液病 局部应用,糖皮质激素的临床应用,35,学习交流PPT,1、严重感染,目的：消除有害的炎症、过敏反应，迅速缓解症状，防止重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。 适应症： 严重中毒性感染伴有休克。无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须在足量使用抗生素的条件下使用； 严重的病毒性感染。严重的非典型

15、肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎，缓解症状。无抗病毒作用，一般病毒感染不用（用后感染易扩散） 渗出型炎症治疗和预防后遗症。,36,学习交流PPT,2、替代疗法(replacement therapy),适应症： 急、慢性肾上腺皮质功能减退症 肾上腺皮质危象 Addisons病 脑垂体前叶功能减退（ACTH释放减少） 肾上腺次全切除术后 目的: 小剂量给药，维持生理需要。,37,学习交流PPT,3、自身免疫性疾病和过敏性疾病,自身免疫性疾病 选用糖皮质激素治疗有缓解症状的作用，停药后易复发。 过敏性疾病 应用糖皮质激素通过免疫抑制作用，可迅速缓解组织损害和炎症症状，但停药后易复发。 预防

16、器官移植的免疫排斥反应 与其他免疫抑制剂合用效果好,38,学习交流PPT,4. 抗休克,感染中毒性休克 糖皮质激素是首选。在有效抗菌治疗前提下，及早、短时间、大量突击应用，在改善微循环和脱离休克状态后，在抗菌药物停用之前停用。（阿托品，伴高热和心率快的不用） 过敏性 肾上腺素是首选，GCS是次选 低血容量 补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时，使用超大剂量（机制？） 心源性 应针对病因治疗。,39,学习交流PPT,5、其他,呼吸系统疾病 支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重期，可减轻炎症、降低气道高反应性、控制哮喘症状等。 肾脏疾病 慢性肾炎和肾病综合症首选药物 心血管系统疾病 急症如严重心

17、肌梗死、完全性房室传导阻滞、顽固的心力衰竭、重症中毒性心肌炎、急性非特异性心包炎等，可加用GC,消除变态反应，抗毒素，改善心功能,40,学习交流PPT,5、其他,血液病 对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童急性淋巴细胞性白血病，有较好的疗效； 对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效 皮肤、关节 湿疹、接触性皮炎、银屑病 1%普鲁卡因注射液+醋酸氢可：肌注、关节腔注射、穴位注射 眼科疾病 局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效 对于眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药,41,学习交流PPT,不良反应,两大方面： 长期、大剂量使用引起的不良反应 停药反应,4

18、2,学习交流PPT,不良反应,（一）长期大量应用所引起的不良反应 1、物质代谢和水盐代谢紊乱 即“医源性肾上腺皮质功能亢进综合症”：Cushing综合症 满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、肌无力、痤疮、多毛、浮肿 低血钾、高血压、糖尿。 停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药，给予氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等。,43,学习交流PPT,44,学习交流PPT,满月脸,水牛背,向心性肥胖,45,学习交流PPT,2、诱发或加重感染： 糖皮质激素抑制机体的防御功能，长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散 特别是在原有疾病已使抵抗力降低者如肾病综合征者更易产生 静止的结核病灶扩

19、散、恶化。必要时应并用抗结核药。,不良反应,46,学习交流PPT,3、消化系统并发症：可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 4、心血管系统并发症：长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。 5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等：多见于儿童、老人、绝经期妇女，严重者可有自发性骨折。也可发生股骨颈坏死。因抑制生长激素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸胎。 6、其他：精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。白内障青光眼禁用,不良反应,47,学习交流PPT,不良反应,（二）停药反应 1、医源性肾上腺皮质功能减退症： 长期连续给药的病人，减量过快或突然停药时，可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。 少数患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，出现恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。 肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关，停用激素后垂体分泌ACTH的功能需经3-5个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复约需6-9个月或更久，患者的肾上腺皮质功能不全需半年甚至1-2年才可恢复。,48,学习交