输液注射液制剂生产流程

1、注射剂的一般生产过程包括原料和容器的预处理、称量、调制、过滤、浇注、灭菌、质量检查、包装等工序。 总工艺由制水、安瓿预处理、原料和成品四部分组成，其中环境区域分为控制区域和清洁区域。 一、注射剂工艺流程、第三节注射剂的制备、(一)原料的准备计算原料使用量的计量(二人对照)，可适当增加投入量。 原料(添加剂)实际使用量=原料(添加剂)理论使用量原料产品显示量百分比/原料(添加剂)实际使用量原料(添加剂)使用量=实际使用量产品含量实际使用量=实际注入量实际注入时损失量、二、注射剂的调制、(二)注射容器的处理、1 .安瓿的种类和规格注射剂容器：颈放大器在国标GB2637-1995中规定的水针剂中使用

2、的安瓿都是容易折断的安瓿。 容易折叠的安瓿分为色环容易折叠的安瓿和容易折叠的安瓿。 双室注射容器：下隔室加无菌粉末，上隔室加溶剂，中间用特制隔膜分开。 2 .安瓿的质量要求必须具有低膨胀系数、优异的耐热性和低熔点气泡、麻点、砂粒必须具有足够的物理强度，且必须具有高化学稳定性。 安瓿的玻璃：硬质中性玻璃(低硼酸硅酸盐玻璃，化学稳定性好，适用于近中性或弱酸性的注射剂)含钡玻璃(耐碱性好，适用于磺胺嘧啶钠注射液等碱性强的注射剂)。 含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性优异，可以加入乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。 3 .安瓿的检查物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。 化学检查：耐

3、酸、碱、中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。 4 .安瓿切断和圆口切断：安瓿的脖子有一定长度的圆口：脖子的断面熔化光滑，5 .安瓿的清洗一般用离子交换水放入瓶子中蒸煮质量差的用0.5%的醋酸水溶液蒸煮。 安瓿清洗设备：淋浴式、超声波和气水喷射式安瓿清洗单元。 6 .安瓿的干燥和灭菌一般放在120-140干燥处180，1.5h干燥热灭菌。 大生产多采用隧道式烤箱，主要由红外线发射装置和安瓿输送装置组成。 (3)注射液的配制和过滤，1 .注射液的配制(1)调制用具的选择和处理一般的带混合器的三明治锅的配液用具的材料：玻璃、酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 工具的处理：用清洗液或洗涤剂清洗新鲜注射

4、，用水清洗(或灭菌)准备，使用完毕后立即清洗干净。 (2)调制方法浓厚配合法：调制药物浓厚溶液过滤稀释配合法：一次配置在必要浓度的药物溶液过滤，(3)注意事项、调制环境清洁，一般不要求无菌性，但使用的器具、原料和添加剂尽量配合无菌性剧毒的药品，严格称量并对照， 注意交叉污染的不稳定药物的调配顺序是，在有时控制温度和遮光操作的难以光滑化的药液中加入0.1-0.3%的活性炭(一次针为碳或767型针为碳)，少量的注射液可以用纸浆混合碳处理。 注意活性炭的药物吸附作用，酸碱处理和活化良好。 2、注射液的过滤作用：阻断介质的阻断作用的过滤方式：表面过滤粒子捕获在介质表面的深层过滤粒子捕获在介质的孔中(1

5、)影响过滤的要素液体的流动遵循Poiseuile式：影响V=Pr4t/8L过滤速度(vV/t )的要素： p，v； r、v； s、v； v； 提高l、v过滤速度的方法：加压或减压； 升温； 使预过滤器杂质粒子变粗等。(2)过滤介质和过滤助剂，常用过滤介质：滤纸(普通和分析用滤纸)脱脂棉(口服液体过滤)织物(精过滤前的预过滤，或注射剂脱碳过滤)烧结金属(注射剂初过滤)多孔塑料(1，5，7 m，其中1m可用于注射剂过滤)垂直玻璃(广泛用于注射剂过滤) 多孔陶瓷(主要用于注射剂精过滤)细孔过滤膜(主要用于注射剂精过滤和除菌过滤)、过滤助剂：一种质地硬，常放入能形成疏过滤层的一种过滤浆料中，或做成糊状

6、，铺在过滤介质的表面，具有降低过滤阻力的作用。 常用的过滤助剂：硅藻土(主要成分二氧化硅)活性炭(具有很强的热原和微生物吸附能力，能吸附生物碱类药物)。 滑石(吸附性小，可以吸附溶液中不溶性的挥发油和色素，适用于含有大量粘液和橡胶的液体)。 纸浆(具有过滤和脱色作用，多在中药注射剂中应用)。 (3)过滤装置、一般漏斗(玻璃和布氏)垂直熔融玻璃过滤器(垂直熔融玻璃漏斗、过滤器和过滤棒) 3号和G2号的常压过滤； 4号和G3号减压或加压过滤； 6日和G5、G6日用无菌过滤使用过的水清洗，用1%-2%硝酸钠硫酸液进行浸渍处理。 砂过滤棒(硅藻土过滤棒和多孔质朴瓷器过滤棒)、垂直熔融玻璃过滤器、板框式

7、过滤器(多用于注射剂的预过滤器)、微细孔过滤器、理化性质：热稳定性和化学性能稳定。 膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜用途：注射剂精过滤和除菌过滤的优点：孔径小，捕集能力强，孔径大小均匀，不易泄漏，过滤速度快，无介质移动交叉污染。 缺点：容易堵塞，过滤器的化学性质不好。 过滤器以外，还有超滤装置、钛过滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。 在注射液的生产中，一般采用二次过滤。 预过滤(砂过滤棒、垂直熔融玻璃漏斗、板框式过滤器或预过滤器)的精过滤(过滤器)。 (4)注射液的灌封、灌封：手工作业和机械的灌封：密封和顶部密封。 要求严格不要漏气，颈端圆滑，没有尖端和小泡，要好好密封。 注意事项：剂量正确

8、的药液不装瓶的惰性气体的流通。 出现问题：出现剂量不许可、封口不牢固的头、焦点、凹陷、爆头等。 必须分析原因并立即解决。 (5)注射液灭菌和漏检，注射剂灭菌15ml安瓿： 10030min 1020ml安瓿： 10045min不同批号或相同色调，不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。 注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(12小时)。 耐热性产品最好用115.30分钟灭菌。 检漏灭菌检漏两用灭菌器：灭菌后的冷水淋浴安瓿吸引颜料溶液，打开关闭安瓿的水阀，吸引水气。 灭菌后，如果趁热马上向灭菌锅中加入色水的话，安瓿会在冷却的内部压力下收缩，色水会从泄漏的毛孔中被检测出来。 1 .澄明度检

9、查对我国澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，目视观察，卫生部关于澄明度检查的判断标准必须符合白点的原料和安瓿多产生的纤维多是由环境污染引起的玻璃屑多为切口的孔国产BY-1型澄清亮度测定仪，三、注射剂质量检查，二.热原检查目前，各国药典法定的方法主要是家兔法。 选择兔子做实验动物是因为兔子对热原的反应和人一样。 鲎试验法：其原理是利用鲎变形细胞溶解物和内毒素之间的凝集反应。 但是对革兰氏阴性菌以外的内毒素不敏感，不能代替兔子的热原试验法。 由于鲎细胞含有凝固酶原和凝固蛋白原，所以前者通过内毒素激活而转化为具有活性的凝固酶，再将凝固蛋白原转化为凝固蛋白，从而形成凝胶。3

10、、无菌检查注射剂在灭菌工作完成后，应提取一定数量的样品进行无菌试验，以确保产品的灭菌质量。 无菌操作制造的成品要更加注意无菌检查的结果。 具体检查方法参照中国药典。 4 .降压物质检查：某注射剂品种，如生物制品要求降压物质以猫为实验动物5 .另外检查pH值检查、刺激性、过敏试验、拔针试验等，注射液的填充量在注射液时，适当增加注射量，保证注射量在显示量以上。 除另有规定外，多次使用的注射液，每个容器的填充量不得超过10次注射量。 增加的填充量能保证每次注射量。 注射用无菌粉末的装入量的不同除另外有规定以外，注射用无菌粉末的装入量的不同为：装入量检查法：注射液的显示装入量为2m1以上10m1以下的

11、为3个供试品，10ml以上的为避免供试品为2个，打开时要注意避免损失，用分别干燥的注射器拔出内容物， 测定在室温下看到的油溶液和悬浊液的量时，首先加热，用干燥注射器提取后，放冷到室温确认。 一瓶注射液的安装量必须比其显示量少。 装量检查法的具体操作过程：取5根(枝)供试品，去除标签、铝盖，用乙醇清洗容器外壁，干燥，打开时注意不要让玻璃屑等异物掉到容器中，分别迅速精密称量，提出内容，每根(枝)的装量和平均装置每根的量与平均值相比，应满足上表中的规定。 如果一根(枝)不合，另取十根(枝)再试，必须符合规定。 (1) Vc注射液【配方】维生素C 104g (主药) EDTA-2Na 0.05g (络

12、合剂)碳酸氢钠49.0g (pH调节剂)亚硫酸钠2.0g (抗氧化剂)注射用水1000ml (溶剂) 【调制】80注射用水为二氧化碳EDTA-2Na、 四、注射剂的处方和制造技术分析，【评论】、(1)维生素c分子有烯醇式结构，因此酸性强。 加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，将维生素c部分中和于钠盐，避免疼痛。 同时，碳酸氢钠起到调节pH值的作用，提高本产品的稳定性。 (2)维生素c的水溶液与空气接触，自动被脱氢抗坏血酸氧化。 (3)本产品的稳定性与温度有关，所以最好在10015分钟内灭菌。 但是，操作过程要尽可能在避免细菌的条件下进行，防止污染。 (2) VB2注射液【配方】维生素B 22.575g

13、(主药)烟酸酰胺77.25g (助溶剂)铀38.65g (局部麻醉剂)苄醇7.5ml (抗菌剂)注射用水1000ml (溶剂) 【配制】烟酸酰胺、铀适量注射用水加入脱碳和注射用水900ml，80-90维生素B2在室温保温20min，苄醇0.1mol/L HCl调整pH5.5-6.0注射用水总量，在10以下放置8h过滤灌注100，流动蒸汽灭菌20min。 (3)柴胡注射液【配方】北柴胡1000g (主药)氯化钠8.5g (等渗透调节剂)吐温80ml (增溶剂)注射用水1000ml (溶剂) 【调制】加热回流10倍量的水，蒸馏6小时，初蒸馏6000ml再蒸馏成1000ml的水氯化钠第四节输液，一、

14、概要输液：静脉滴注给体内的大量注射液。 不含防腐剂或抗菌剂的包装：玻璃或塑料输液瓶或袋子的使用：输液器，二，输液的分类和质量要求；(1)分类：电解质输液：氯化钠注射液，乳酸钠注射液营养输液：葡萄糖注射液，氨基酸，脂肪乳酸注射液胶体输液：葡聚糖注射液，明胶，PVP 渗透压是等渗透或偏高渗透，不能引起血液像的异常变化，没有引起过敏反应的异性蛋白和降压物质。应注意无菌、无热原、澄清亮度三项，三、输液的制备(一)输液的制造工艺，(二)输液容器的准备，一、输液瓶的质量要求和清洗处理玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱清洗等二，附件处理橡胶栓的质量要求：弹性和柔软高温杀菌； 对化学性质稳定的药物或

15、添加剂的作用必须最小化，既没有毒性也没有溶血作用。 处理方式：用酸碱法处理水洗pH中性纯水煮沸注射用水清洗30分钟。 间隔薄膜：聚酯薄膜、聚酯薄膜的处理：将直径38mm的薄膜各分散一片，用乙醇浸泡或放入蒸馏水中，用112115热处理30分钟，或煮沸30分钟，用过滤器的注射水动态过度。 操作过程中要严格管理环境，防止污染。 在碳酸氢钠等碱性药液中，可以考虑使用聚丙烯薄膜。 3、输液的调制和过滤调制：浓配合法，经常加入0.010.5针用活性炭过滤：加压三级过滤法(砂棒G3过滤球细孔过滤膜) 4、输液的灌封和灭菌灌封：联动化机械化生产(药液注入加膜栓、橡胶盖)灭菌：从调制到灭菌不超过4h 四、输液质

16、量检测、1、澄清亮度和微粒检测2 .热原和无菌检测3 .含量检测4.ph检测5、渗透压检测。 明确了亮度和微粒子的问题，1 .异物和微粒子危害大的微粒子，引起局部循环障碍，可能引起血管栓塞的微粒子过多，引起局部的闭塞和供血不足，组织缺氧而产生浮肿和静脉炎的异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等2 .颗粒产生的原因和解决措施(1)过程操作中的问题：加强过程管理，通过层流净化空气，采用微孔薄膜的过滤和联动化等措施，大幅度提高了输液澄清的亮度。 (2)橡胶塞和输液容器质量差；(3)原辅料质量对明确的亮度有显着影响，国内制定了输液用原辅料的质量标准。 五、存在的问题1、明亮的问题微粒的外观

17、：碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等的危害：血管栓塞、过敏反应、热原反应等原因：原料和添加剂、输液容器和附件、生产技术和操作、医院输液操作和静脉点滴装置2、染色菌的外观：霉菌团、云雾状、 混浊气体发生剂等原因：生产过程污染、灭菌不全、瓶塞松动、包装等3，热原反应输液器和输液线路，6，处方分析和调制，葡萄糖注射液(glucose injection ) 【处方】将注射用葡萄糖50g 100g 1%盐酸适量注射用水加入1000ml 1000ml【制法】根据处方量将葡萄糖加入煮沸注射用水中，制成5060%的浓溶液，加入盐酸适量，同时加入浓溶液量的0.1%(g/ml )的活性炭，混合，约1 在滤液中加入注射水稀释至所需量，测定pH和含量后，反复过滤，填充封口，进行11530分钟的热压灭菌。 七、营养输液，由于某些原因患者所需的营养都是从非胃肠道输入体内的，该治疗方法被称为胃肠外全营养液(total parente