免疫学 第8章 T细胞发育、活化、分化与效应机制

1、第八章T细胞的发育、活化、分化与效应机制TCellDevelopment,Activation,DifferentiationandEffectorMechanisms,第八章T细胞的发育、活化、分化与效应机制,T细胞的发育T细胞的活化T细胞的分化细胞介导免疫的效应机制,第一节T细胞的发育,淋巴细胞的发育与成熟,淋巴细胞的发育与成熟的阶段,干细胞,Pro-淋巴细胞,Pre-淋巴细胞,未成熟淋巴细胞,成熟淋巴细胞,分化的效应淋巴细胞,淋巴细胞的发育与成熟的检查点（checkpoint）,淋巴细胞发育中将经历增殖、前受体表达、再增殖、抗原受体表达、正负选择的过程三个关键的检查点：1）是否表达前抗原

2、受体；2）是否表达抗原受体；3）表达的抗原受体对抗原识别的强弱（正选择与负选择）,淋巴细胞成熟期间的正选择与负选择,在一级淋巴器官中，未成熟淋巴细胞经历正选择与负选择正选择：与自抗原低亲和性/弱识别的细胞将成熟负选择：与自抗原高亲和性/强识别的细胞将凋亡（清除）,T细胞在胸腺中发育成熟,在怀孕期（小鼠约11天；人8-9周），祖T细胞迁移到胸腺，并在那里增生、分化成熟。在胸腺中，发育的T细胞称为胸腺细胞（thymocytes）。在胸腺中，T细胞的成熟包含了胚系TCR基因的重排和多种膜分子的表达。,小鼠中T细胞的发育,Tcellprecursors:不表达T细胞分子标记，未发生TCR基因重排，未表

3、达重排相关蛋白（如RAG）DN（doublenegative）细胞：慢速增殖，TCR链基因重排，CD4-CD8-DP（doublepositive）细胞：快速增殖，当快速增殖结束TCR链基因重排，CD4+CD8+SP（singlepositive）细胞：CD4+或CD8+,DN1-4,DN2:TCR链合成DN3：Pre-TCR,前T细胞受体（Pre-TCR）的结构与活性,Pre-TCR结构：Pre-TCR=链+pre-T链（糖蛋白）+CD3Pre-TCR活性：1）刺激细胞进一步增殖；2）抑制TCR链基因进一步重排（等位基因排斥）；3）允许细胞发生TCR链基因重排；4）诱导细胞发育进入DP阶段。

4、,胸腺中T细胞发育的选择过程,正选择（positiveselection）：仅仅那些TCR能识别自-MHC分子的T细胞能够生存（导致MHC限制）。负选择（negativeselection）:清除那些与自MHC或自MHC-肽反应过强的T细胞（导致自耐受）。两个过程都是产生成熟T细胞所必需的，即成熟的T细胞是自-MHC限制（self-MHCrestriction）和自耐受（self-tolerance）的。,第二节T细胞的活化,T细胞的抗原活化过程：体液和细胞介导免疫反应的中心事件,TCR-CD复合物与抗原肽-MHC复合物的相互作用（TCRengagement）起始T细胞活化。T细胞活化会激发一

5、系列的生物学事件，从而诱导静止的T细胞进入细胞周期，开始增殖并分化为记忆(memory)T细胞和效应(effector)T细胞。,1）新生T细胞循环通过淋巴结并发现抗原,2）淋巴结中的新生T细胞活化，发展为效应细胞,3）在感染部位效应T细胞活化，铲除微生物,T细胞免疫反应的5个阶段（2个场所）和2种主要效应功能,抗原识别,活化,克隆扩增,分化,发挥效应功能,巨噬细胞、B细胞等细胞的活化,杀伤感染细胞；巨噬细胞活化,淋巴器官,外周组织,TH细胞,TC细胞,T细胞表面分子（受体）和APC表面分子（配体）相互作用,抗原识别信号转导粘附,T细胞活化需要APC表面辅助刺激信号（Costimulatory

6、Signal）配体与其表面对应辅助刺激信号受体的相互作用,T细胞APC细胞对免疫应答的影响CD28B7（CD80/86）+LFA-1ICAM-1+CD2LFA-3+CTLA-4B7-作用：使T细胞与APC之间更稳定地结合，并为T细胞的活化提供第二信号,辅助刺激信号分子被最优化的T细胞活化所需要,正辅助刺激信号受体：CD28负辅助刺激信号受体：CTLA4,CD28的T细胞刺激机制,“静息”的APCs缺乏辅助刺激信号配体,“活化”的APCs拥有升高的辅助刺激信号配体表达和细胞因子的分泌,CD40的T细胞刺激机制,新生T细胞活化的第三信号：细胞因子信号,新生T细胞活化所需的三种信号TCR信号辅助刺激

7、信号细胞因子信号,IL-2与IL-2R,由于IL-2在T细胞克隆增殖中起中心作用，IL-2R受到了最深入的研究属于I类细胞因子受体，含有保守的4半胱氨酸（CCCC）花样和Try-Ser-X-Try-Ser（WSXWS）花样。IL-2R三种形式展现与IL-2的不同亲和力,IL-2在T细胞增殖中的调控作用,三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异,三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异,抗原摄入,抗原递呈,反应,树突状细胞,巨噬细胞,B细胞,新生T细胞的活化：克隆扩增和分化成效应T细胞,效应T细胞的活化：巨噬细胞的活化（细胞介导的免疫）,效应T细胞的活化：B细胞的活化与抗体的

8、产生（体液免疫）,第三节T细胞的分化与死亡,T细胞的分化：细胞因子和APC辅助刺激信号分子,IL-2刺激了活化的T细胞分化成效应和记忆的T细胞，也维持了Treg细胞的功能（即TH细胞亚型的分化）,T细胞的活化与分化：扩增与浓缩,TH细胞的亚型分化,APC或其它细胞分泌极化细胞因子（Polarizingcytokines）极化细胞因子作用于TH细胞调控特异亚型基因表达，引起亚型分化分化的亚型分泌特异的效应细胞因子（Effectorcytokines）,行事其特异效应功能,TH细胞的亚型,TH细胞在TC细胞分化中的作用,TH细胞分泌细胞因子刺激效应的Tc细胞（CTL）分化,TH细胞提升APC的能力以刺激CTL分化,自诱导的细胞死亡通路活化T细胞诱导邻近细胞b）线粒体死亡通路APC诱导T细胞,DeathSignal!,T细胞的死亡：浓缩的实现,第四节细胞介导免疫的效应机制,细胞介导的免疫反应,细胞因子的分泌,吞噬细胞，其囊泡内拥有消化的微生物,感染细胞，其胞质内拥有微生物,巨噬细胞的活化，以杀死消化的微生物,炎性，杀死微生物,杀死感染的细胞,TH1细胞的功能,经