甲状腺疾病实验室检查及临床意义

1、甲状腺疾病实验室检查及临床意义,甲状腺概述甲状腺疾病实验室检查甲状腺激素（TT4、TT3、FT4和FT3）测定TSH测定甲状腺自身抗体（TPOAb、TgAb和TRAb）测定甲状腺球蛋白（Tg）测定,内容,甲状腺解剖及组织学甲状腺激素的合成、储存、释放，转运，代谢，调控甲状腺功能的生理变化,甲状腺概述,人体内最大的具有特异性内分泌功能的器官。蝶型，重10-30g，每侧叶2.5-4cm(长)*1.5-2cm(宽)*1-1.5cm(厚)。血供丰富，血流速约5ml/g/min。甲亢时腺体血流明显增加，在腺体下极表面闻及杂音，甚至触及震颤。主要由甲状腺滤泡构成，滤泡内含胶质。滤泡细胞合成甲状腺球蛋白(T

2、g),并排入滤泡腔。T4和T3在细胞胶质面的Tg上合成。甲状腺滤泡旁细胞分泌降钙素。,甲状腺解剖和组织学,甲状腺激素,碘,酪氨酸（Tyr）,反T3：3,3,5-T3,生物活性很大程度上取决于碘原子位置，T3效力是T4的3-8倍，反T3是无活性的代谢产物。,胃肠I-,血液I-,I-,过氧化酶(TPO),Io,TG,酪氨酸（Tyr）,碘化,MIT,DIT,缩合偶联,MIT+DIT,DIT+DIT,T3,T4,TG,腺泡腔,贮存,合成,释放,活化,蛋白水解酶,T3,T4,MIT：一碘酪氨酸DIT：二碘酪氨酸TG：甲状腺球蛋白,摄取,血液,甲状腺激素合成、贮存、释放,T4与T3释放入血之后，以两种形式

3、在血液中运输，一种是与血浆蛋白结合（99%）另一种则呈游离状态两者之间互相转化，维持动态平衡三种主要甲状腺激素转运蛋白：甲状腺素结合球蛋白（TBG，运载循环中甲状腺激素的70%）甲状腺素结合前白蛋白(TBPA)白蛋白,甲状腺激素的转运,T3与20%的T4在肝内降解，和葡萄糖醛酸或硫酸结合后，经胆汁排入小肠，在小肠内重吸收极少，绝大部分被小肠液进一步分解，随粪便排出。其余80%的T4在外周组织脱碘酶（5脱碘酶或5脱碘酶）作用下，生成T3（占45%）与rT3（占55%，95以上rT3来自T4在外周的脱碘作用）。,甲状腺激素的代谢,T4的代谢清除率为每天10%，血浆t1/2为7天（若患者几天不能经口

4、服药暂停给药不会造成损害），故L-T4补充时可每天服药1次，治疗2-4周后复查。T4血药浓度易通过血清FT4和TSH水平检测。T3的血浆t1/2为1天。rT3的血浆t1/2为0.2天。T3和rT3的快速清除主要其与甲状腺结合蛋白的亲和力较低,经典下丘脑-垂体-甲状腺轴垂体和外周的脱碘酶调节T4、T3的作用甲状腺本身对激素合成的自我调节：以适应碘摄取波动于50ug-数mg时仍保持正常的甲状腺激素分泌。机体对碘摄取不足的主要适应机制是优先合成T3而不是T4TSH受体的自身抗体对甲状腺功能的刺激或抑制,甲状腺功能的调控,下丘脑TRH,垂体TSH,甲状腺T3、T4,下丘脑腺垂体甲状腺轴,(一).妊娠期

5、甲状腺功能孕期第一阶段：雌激素影响使TBG使TT3、TT4的，结构与TSH相似的HCG升高导致游离T3、T4轻度升高，TSH轻度下降。孕期第二、三阶段：母体血容量，胎盘中的型脱碘酶对T3、T4的灭活，导致T4需求增加，母体GFR,加大对碘化物的排泄，加上胎儿所需的碘由母体提供，在低碘地区可致T4、TSH升高和甲状腺肿。,甲状腺功能的生理改变,TBG浓度从孕610周开始增加,在孕2024周达到平台,并持续妊娠的全过程由于TBG浓度的增加,血清总T4(TT4)、总T3(TT3)的浓度增加妊娠期母体血清TSH水平在妊娠早期最低,妊娠中期以后逐渐回升妊娠期FT4高峰出现在812周,较基值增加10%15

6、%,然后下降,20周回到非妊娠水平,(二)胎儿甲状腺功能第11周胎儿下丘脑、垂体产生TRH、TSH，甲状腺开始摄碘第18-20周胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素。第26周胎儿甲状腺功能完整建立。出生前血清T4(妊娠第3540周达峰)，FT4，血清TSH(妊娠第2428周达峰)，但T3维持低水平，因胎盘型脱碘酶，T4转换为rT3。由胎儿甲状腺和外周组织产生的T3十分有限。胎儿发育所需的T3都是依靠型脱碘酶在组织局部使T4转换为T3而提供的。,(三)新生儿甲状腺功能新生儿为适应宫外环境，出生后环境温度降低，TSH，30min48h达峰值，一周后恢复。T4、T3受TSH刺激,数小时内升高，12天达高峰，

7、12周下降，4周后降到成人水平。(四)老年人甲状腺功能一般FT4在正常范围内，TSH稍低，T3水平下降(T4转换率降低)，T3/T4趋于降低。,甲状腺疾病是临床常见病和多发病。甲状腺疾病可按甲状腺功能情况分为二大类。甲状腺功能亢进甲状腺功能减退甲状腺疾病根据其病变性质可分为四大类。1）单纯性甲状腺肿2）甲状腺炎3）甲状腺肿瘤4）甲状腺发育异常,甲状腺疾病,2010年中国首次十城市社区居民的甲状腺疾病流行病学调查,来源：2010年滕卫平教授等10城市流行病学调查结果,甲状腺疾病,全国性流调的结果，我国现有至少9000万甲减患者、1000万甲亢患者、1000万甲癌患者和2亿甲状腺结节患者（3亿甲状

8、腺疾病患者）整体治疗率不足5%全社会重视甲状腺疾病、共同增强甲状腺健康意识，学习疾病防治知识,甲状腺周,2007年9月，甲状腺国际联盟建立“世界甲状腺日”，选定5月25日为“世界甲状腺日”。2009年由国际甲状腺联盟发起的，每年5月25日所在的周，为“国际甲状腺知识宣传周”，又称甲状腺周（InternationalThyroidAwarenessWeek）旨在提高公众对于甲状腺疾病的知晓率，从而提高和改善甲状腺疾病的就诊率和治疗率。2017年-第九届国际甲状腺疾病防治宣传周主题为“其实不怪你，查查甲状腺”,甲状腺指南,2006年AACE/ACE甲状腺结节管理指南，2010、2016年更新200

9、7年中华医学会内分泌学分会中国甲状腺疾病诊治指南2009年美国甲状腺协会(ATA)甲状腺结节和分化型甲状腺癌指南，2015年更新2011年ATA妊娠和产后甲状腺疾病诊断与治疗指南，2017年更新妊娠期和产后甲状腺疾病的诊治指南2012年中华医学会甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南2012年中华医学会妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南2016年ATA甲亢和其他病因导致的甲状腺毒症诊治指南2017中华医学会内分泌学分会成人甲状腺功能减退症诊治指南,甲状腺概述甲状腺疾病实验室检查甲状腺激素（TT4、TT3、FT4和FT3）测定TSH测定甲状腺自身抗体（TPOAb、TgAb和TRAb）测定甲状腺球蛋白（Tg

10、）测定,内容,血清甲状腺激素测定TT3、TT4、FT3和FT4,甲状腺素（T4）全部由甲状腺分泌三碘甲腺原氨酸（T3）20%直接来自甲状腺,80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来。,TT3、TT4、FT3和FT4,循环T4约99.98%与特异的血浆蛋白相结合甲状腺素结合球蛋白（TBG）6075%甲状腺素结合前白蛋白(TBPA)1530%白蛋白(ALB)10%游离T4（FT4）仅约0.02%循环中T3约99.7%特异性与TBG结合游离T3(FT3）约0.3%,TT3、TT4、FT3和FT4,结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分直接反映甲状腺功能状态不受

11、血清TBG浓度变化影响总T4（TT4）、总T3（TT3）为结合型与游离型之和。主要反映结合型激素，受TBG影响很大。,TT3、TT4、FT3和FT4,正常成人血清TT4水平为64154nmol/L（512g/dl）TT3为1.22.9nmol/L（80190ng/dL）（不同实验室及试剂盒略有差异）正常成人血清FT4为925pmol/L（0.71.9ng/dL）FT3为2.15.4pmol/L（0.140.35ng/dL）（不同方法及实验室差异较大）,T4、T3标准值,游离激素估计值,目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用方法(免疫测定或指数法)并非直接测定游离激素测定结果仍受甲状腺激素

12、结合蛋白浓度的影响称为“游离激素估计值”更为合适即FT4E和FT3E蛋白质浓度高时FT4E过高估计FT4蛋白质浓度低时FT4E过低估计FT4,甲亢时增高，甲减时降低，一般平行变化甲亢TT3增高常较TT4增高出现更早TT3对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治疗后复发诊断更敏感T3型甲亢诊断主要依赖于TT3，TT4可不增高T4型甲亢诊断主要依赖于TT4，TT3可不增高甲减TT4在甲减诊断中起关键作用TT4降低更明显，早期TT3可正常注意：许多严重的全身性疾病可有TT3降低，并非甲减,TT4、TT3反映甲状腺功能状态最佳指标,凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3测定结果，对TT4的影响较

13、大使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高的因素：妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症某些药物（雌激素、口服避孕药、吩噻嗪、三苯氧胺等）使TBG降低而导致TT4和TT3测定结果假性降低的因素：低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症多种药物（雄激素、糖皮质激素、生长激素、利福平等）有上述情况时应测定游离甲状腺激素,影响TT4、TT3的因素,血清FT4和FT3测定敏感性和特异性较好稳定性较差，且目前检测方法尚不精确。受疾病及药物等因素影响疾病影响：血清TBG明显异常、家族性异常白蛋白血症、内源性T4抗体及某些NTI(如肾衰）等药物影响：胺碘酮、肝素等FT4苯妥英钠、利福平等FT4如结果有疑问可参考

14、总激素测定值或用其他方法重测,影响FT4、FT3的因素,FT4，FT3测定一定优于TT4、TT3测定吗？,目前常规使用的间接测定法(免疫测定法)与最精准的直接检测法比较，血清FT4、FT3的结果发现存在不一致性，有时免疫测定法的偏倚甚至达到40而血清T4、T3测定结果在血清甲状腺素结合蛋白没有变化时相当稳定。用现有的检测方法，在有些情况FT4、FT3并不一定比T4、T3水平更能真实地反映甲状腺功能的状态。当FT4、FT3测定可能出现偏倚时，需要测定T4、T3水平。,血清TSH测定,TSH测定方法,建议选择第三代以上的TSH测定方法RMA免疫放射分析,ICMA免疫化学发光,TRIFA时间分辨免疫

15、荧光分析法,TSH测定较FT3和FT4更为敏感血清TSH测定值的变化先于FT3和FT4,TSH测定的重要性,Alog/linearinverserelationshipbetweenserumTSHandFT4，FT4水平与TSH浓度的成对数/线性负相关，即FT4微小变化可引起血清TSH显著变化，甲功异常时TSH异常更早。,TSH正常值参考范围0.3-5.0mIU/L95%严格筛选的甲状腺功能正常志愿者TSH值0.42.5mIU/L建议将血清TSH上限降低到2.5mIU/L（未达成共识）TSH值0.10.4mIU/L老年人心房纤颤和心血管疾病危险性可能增加需关注TSH正常值参考范围的调整及变化

16、,TSH正常值,TSH测定的临床应用,甲状腺疾病的筛选：敏感，稳定，TSH-firststrategy诊断亚临床甲状腺疾病只有TSH才能查出轻度（亚临床）甲状腺功能紊乱（TSH异常但FT4正常）人群调查报告发现亚临床甲减和甲亢分别占10%和2%监测原发性甲减L-T4替代治疗TSH靶值0.22.0mIU/L0.53.0mIU/L（老年人）,TSH测定的临床应用,监测分化型甲状腺癌（DTC）L-T4抑制治疗,基于双风险评估的DTC患者术后TSH抑制治疗,TSH测定的临床应用,甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroidsicksyndrome，ESS）患者TSH检测：建议采用较宽的TSH参考范围

17、(TSH0.0210mIU/L)并联合应用FT4/TT4测定。中枢性甲减的诊断：原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH值应大于10mIU/L（负反馈）若TSH正常或轻度增高，应疑及中枢性甲减。,TSH测定的临床应用,不适当TSH分泌综合征的诊断：甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高者需考虑本病但首先要排除结合蛋白异常和测定技术问题,间接反映甲状腺功能，测定结果受垂体功能影响糖皮质激素能短暂地抑制TRH刺激下的TSH释放生长抑素抑制TRH的分泌,TSH测定的不足,血甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期”在病理状态下，TSH未能完全反映甲状腺功能，甲状腺激素和TSH的反馈需要一个过渡时间来重新适

18、应、重新调节。在这段时期，血FT3、FT4和TSH浓度出现矛盾现象，FT3、FT4已正常，但TSH仍升高或降低的现象（滞后效应）,TSH测定的不足,甲状腺疾病治疗中（甲亢采用ATD治疗期或甲减L-T4治疗期），TSH水平变化迟于FT4水平变化。,TSHomaorTHresistance,中枢甲减,NTI,原发甲减,甲亢,甲状腺自身抗体测定TPOAb、TgAb和TRAb,国际推荐的命名甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）甲状腺球蛋白抗体（TgAb）TSH受体抗体（TRAb）甲状腺抗体测定的标准化主张采用MRC国际参考试剂,甲状腺自身抗体抗体,TPOAb,甲状腺过氧化物酶（TPO）是一种仅在甲状腺细

19、胞表达的跨膜蛋白TPOAb是一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体TPO是甲状腺微粒体抗原的主要成分，TPOAb是甲状腺微粒体抗体（TMAb）的活性成分可能对甲状腺细胞有细胞毒性作用，参与组织破坏过程，与甲状腺功能低下有关,诊断自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病的危险因素干扰素-、白介素-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素在胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素Downs(唐氏）综合征患者出现甲减的危险因素妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素流产和体外授精失败的危险因素,TPOAb测定的临床应用,一组针对Tg不同抗原决定簇的多克隆抗体认为TgAb对甲状腺无损伤作用Tg和TgAb均

20、高度异质性，测定方法的标准化困难测定方法经历与TPOAb相似的改进，敏感性显著增高。,TgAb(甲状腺球蛋白抗体),自身免疫甲状腺疾病的诊断意义与TPOAb基本相同抗体滴度变化与TPOAb具有一致性在分化型甲状腺癌(DTC)患者，TgAb测定主要用作血清Tg测定的辅助检查血清中即使存在低水平TgAb也可干扰大多数方法所进行Tg测定，进行Tg测定的每一份血清标本均应同时测定TgAb,TgAb测定的临床应用,广义的TRAb至少有三大类：TSH受体抗体（狭义TRAb）也称TSH结合抑制免疫球蛋白（TBII)。TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体，不能说明抗体具有刺激或抑制功能。TSH刺激抗体

21、（TSAb)具有刺激TSH受体、引起甲亢的功能，是Graves病的致病性抗体。TSH刺激阻断抗体（TSBAb)具有占据TSH受体、阻断TSH与受体结合而引起甲减的功能，是部分自身免疫甲状腺炎的致病性抗体。个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以出现TSAb和TSBAb交替出现的现象，临床表现为甲亢与甲减的交替变化。,TRAb(TSH受体抗体),测定TRAb(指TBII)采用放射受体分析法(RRA)，为目前大多数临床实验室常规检测的项目。测定TSAb和TSBAb采用生物分析法，通常仅用于研究工作一般来说，存在高滴度TRAb的患者TSAb也阳性。,TRAb测定方法,有助于初发Graves病及“甲状腺功能正

22、常的Graves眼病”的诊断。（新诊断的GD患者80%96%TRAb阳性）对预测抗甲状腺药物治疗后甲亢复发有一定意义，抗体阳性者预测复发的特异性和敏感性为50%，抗体阴性的预测意义不大。对于有Graves病或病史的妊娠妇女，有助于预测胎儿或新生儿甲亢的可能性。,TRAb测定的临床应用,甲状腺自身抗体在各类人群中的阳性比率,甲状腺球蛋白测定,由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，是甲状腺激素合成和储存的载体。血清Tg水平升高与以下三个因素有关：甲状腺肿甲状腺组织炎症和损伤TSH、hCG或TRAb对甲状腺刺激,甲状腺球蛋白（Tg）,血清Tg正常参考范围,当TSH正常时，1g甲状腺组织稳定释放1ug/LTg入血

23、TSH0.1时，1g甲状腺组织稳定释放0.5ug/LTg入血,非肿瘤性疾病甲状腺肿大多数甲亢状态时Tg升高甲状腺物理损伤，如手术继发、细针抽吸等评估甲状腺炎的活动性，如亚急性甲状腺炎（炎症活动期血清Tg水平增高）诊断口服外源甲状腺激素所致的甲状腺毒症（Tg不增高）,血清Tg测定的临床应用,分化型甲状腺癌（DTC）人体内Tg只来自于甲状腺滤泡上皮细胞或滤泡上皮来源的肿瘤细胞。由于血清Tg测定对甲状腺疾病病因诊断缺乏特异性价值，目前临床上多用于监测分化型甲状腺癌术后的复发和转移。其监测价值的高低与甲状腺组织剩余的多少密切相关。当体内完全无甲状腺组织残留时，监测价值最大。,血清Tg测定的临床应用,血

24、清Tg测定的临床应用,DTC患者接受甲状腺近全部切除和放射碘治疗后，血清Tg应当不能测到。如果在随访中Tg增高，说明原肿瘤治疗不彻底或者复发。反之，当体内存在大量的甲状腺组织时，血清Tg的监测价值就大大降低，这时血清Tg的水平可能更反映的是甲状腺组织的大小。,血清Tg测定的临床应用,当一个甲状腺结节患者术前出现血清Tg轻度升高不一定表示存在着甲状腺癌肿，而术后血清Tg不低，不一定表示癌肿复发或转移。要结合临床，特别是甲状腺的情况进行综合的分析。血清Tg水平还受到血清TgAb水平的影响，在评价分化型甲状腺癌时，需要同时测定血清TgAb水平如TgAb阳性，Tg测定结果往往不可靠。,非甲状腺疾病住院患者的甲状腺功能试验,严重疾病患者常有甲