内分泌系统疾病的药物药物治疗胡国新.ppt

1、糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。,糖尿病的药物治疗,因胰岛素分泌绝对或相对不足或靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。,糖尿病诊断新标准,一、病因及发病机理,遗传：多基因遗传疾病病毒感染：病毒性胰岛炎自身免疫：抗胰岛细胞抗体继发性糖尿病：疾病、药物等其他：饮食习惯、肥胖等,I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病,IDDM）多发于儿童和青少年;胰岛细胞破坏，胰岛素绝对缺乏；必需接受胰岛素治疗(酮症酸中毒).,二、糖尿病分型,自身免疫中介性（1A型）:针对胰岛细胞的抗体如ICA、IAA、GAD、IA-2常阳性,可伴其他自身免疫病如Graves

2、病、桥本氏甲状腺炎等.特发性（1B型）:酮症起病，针对胰岛细胞抗体阴性,控制后胰岛细胞功能不一定明显减退,控制后可不需胰岛素数月至数年.,型糖尿病（NIDDM,非胰岛素依赖型糖尿病）:胰岛素相对缺乏或分泌减少,伴胰岛素抵抗；多见于40岁以后中、老年。,90%,中、老年起病常伴血脂紊乱及高血压多数起病缓慢，半数无任何症状，在筛查中发现发病初大多数不需用胰岛素治疗,其他特殊类型的糖尿病：-细胞功能基因缺陷；胰岛素受体缺陷；胰腺外分泌腺疾病；内分泌疾病；药物或者化学物质诱发的糖尿病；感染；非常见型免疫调节介导的糖尿病；伴有糖尿病其他遗传病妊娠期糖尿病:妊娠时初次发现,伴糖尿病的遗传综合征细胞遗传缺陷

3、胰岛素作用遗传缺陷2型糖尿病1型糖尿病非常见免疫中介型妊娠糖尿病内分泌腺病药物胰外分泌病感染,糖尿病分型及病因机制的关系,遗传因素,环境因素,III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F,胰岛素分泌及/或作用不足,综合治疗:饮食、运动、药物、糖尿病教育和血糖监测1型：饮食控制、运动、胰岛素终身替代治疗2型：8-12周的正规饮食治疗和运动锻炼药物治疗（口服降糖药、胰岛素,或联合）。治疗目的：血糖全部时间内维持在正常范围、控制代谢紊乱防止并发症以减少病痛、致残、延长寿命,糖尿病的治疗原则,、,胰岛素(insulin)胰岛细胞分泌;猪牛胰重组DNA技术(

4、大肠埃希菌)口服无效;皮下注射,静脉注射.t1/2为9-10分钟，维持6-8小时.中长效制剂:珠蛋白或精蛋白结合，再加入微量锌,常用治疗糖尿病的药物（一）胰岛素,作用机制,胰岛素与INsR-亚单位结合，激活-亚单位的自身磷酸化，激活-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应,糖代谢血糖来源减少-抑制糖原的分解和异生增加葡萄糖利用-促进葡萄糖的酵解与氧化增加糖原的合成和贮存脂肪代谢促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离型脂肪酸和酮体的生成蛋白质代谢促进氨基酸转运进入细胞内，加速蛋白质合成，抑制蛋白质分解促进钾离子内流提高细胞内K+浓度,胰岛素通过与特异性胰岛素受体结合对代谢过

5、程有广泛的影响,药理作用,I型糖尿病II型糖尿病经饮食控制及口服降糖药未得到控制者糖尿病合并感染、妊娠、分娩、手术等应激情况糖尿病酮症酸中毒或伴严重并发症纠正细胞内缺钾:胰岛素+葡萄糖+氯化钾-静滴，以防治心肌梗死时或其他心脏病变时的心律失常,用于以胰岛素缺乏为主的各型糖尿病,临床用途,1.低血糖：轻者-饥饿感、心慌等，可饮糖水纠正；重者-精神错乱、惊厥或昏迷、休克需立即静注50葡萄糖40-60ml。2.过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克，重者更换制剂或试服口服降血糖药。,不良反应,3.胰岛素抵抗或胰岛素耐受性：发生率为0.1%-3.6%。与体内产生抗胰岛素受体抗体有关，改用不同

6、动物属的制剂或加用口服降血糖药。4.注射部位皮下脂肪营养不良5.治疗矛盾：对部份长期失控的糖尿病人，如在短期内达到强化控制，则多种长程合并症将在半年内显著恶化。,不良反应,（二）口服降糖药,磺酰脲类sulfonylurea,胰岛素增敏剂euglycemicagent,双胍类biguanides,葡萄糖苷酶抑制剂glucosidaseinhibitor,餐时血糖调节剂,1、磺酰脲类甲苯磺丁脲（tolbutamide,甲糖宁,D860,)氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide,优降糖）格列吡嗪（glipizide）格列美脲（glimepride）格列喹酮（gl

7、iquidone,糖适平）格列齐特（gliclazipe,达美康）,第一代,第二代,第三代,降血糖作用是通过：与胰岛细胞表面磺酰脲受体结合，阻滞ATP敏感的K+外流细胞膜去极化增强电压依赖性Ca+通道胞外Ca+内流胰岛细胞分泌和释放胰岛素抑制胰高血糖素的分泌增加组织对胰岛素的敏感性对正常人和糖尿病患者均有降血糖作用，对胰岛功能完全丧失或胰腺切除者无效,药理作用,、大部份型糖尿病；体重正常或偏低者；尚保持一定的胰岛细胞功能。、I型糖尿病配合胰岛素用于对胰岛素耐受的病例。、氯磺丙脲与格列本脲能促进抗利尿激素的分泌，治疗尿崩症。,用途,不良反应,低血糖反应，发作较胰岛素缓慢，但持续时间可长达15天，

8、可致死亡；常见有皮肤过敏,胃肠不适,神经痛,也可致肝损害,尤以氯磺丙脲多见。继发性失效，多在用药1月至数年后出现。换用其它磺脲类药物仍可能有效。,氯磺丙脲:作用强，维持时间长，低血糖反应较多见。血中半衰期为3036小时，作用持续时间为2265小时。肝损害多见糖适平：由肝、胆清除适用于合并肾脏功能障碍的患者。致畸，影响注意力集中格列齐特：抗凝强，低血糖反应罕见且较轻格列吡嗪：抑制血小板凝集，低血糖反应较短暂,部分药物的特点,罗格列酮（rosiglitazone，文迪雅）环格列酮（ciglitazone）吡格列酮（pioglitazone）恩格列酮（englitazone）,2、胰岛素增敏药,格列

9、酮类,胰岛素抵抗和2型糖尿病；低血糖发生率低；嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。,注意肝毒性,激活过氧化物酶增殖体受体,调节基因转录,脂肪细胞分化，总数增加,阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性,减低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达,改善胰岛细胞,增加外周组织葡萄糖转运体的转录和合成,改善胰岛素抵抗改善脂代谢紊乱改善胰岛细胞功能防治2型心血管并发症,苯乙福明（Phenformin,苯乙双胍）甲福明（Metformin,二甲双胍）降糖作用不依赖于胰岛功能的完整性，胰岛功能完全丧失的糖尿病人，仍有降血糖作用。,3、双胍类,适用于轻症糖尿病，尤其是肥胖病人单用饮食控制无效者，常与磺酰脲类或胰

10、岛素合用,机制,减少食物吸收(轻泻),促糖酵解抑糖异生,促进组织摄取与利用、消耗葡萄糖。,大剂量可引起吸收不良，易导致维生素B6及叶酸缺乏；严重时可发生乳酸血症、酮血症（促进糖的无氧酵解），肝、肾功能不良者更易发生。,不良反应,四.-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（acarbose）,机制：抑制-糖苷酶后，能减少碳水化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和。治疗型糖尿病不良反应：胃肠道反应服药期间增加饮食中碳水化合物比例，限制单糖摄入量,瑞格列奈(repaglinide)非磺酰脲类口服降血糖药,作用机制与磺酰脲类相似,促进储存的胰岛素分泌。口服起效迅速（15min）,半衰期短（约lh）,作用短暂,餐前给

11、药可较好地控制餐后高血糖的出现。主要适用于2型糖尿病患者,老年糖尿病患者,糖尿病肾病者。,5.餐时血糖调节药,四、糖尿病的药物治疗方案,1.型糖尿病治疗方案,饮食、体育运动胰岛素替代治疗：常规治疗、强化治疗。（1）胰岛素制剂的选择：糖尿病酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、糖尿病兼各种应激情况,（2）胰岛素剂量及调节：剂量必须个体化。速效胰岛素(RI或CZI),按照每日尿糖排出总量,每2g糖增加RI1U,调整目标为空腹血糖140mg%,餐前尿糖(-)。,主要应用于新诊断无严重并发症的青少年I型糖尿病、妊娠期糖尿病以及接受胰岛素泵治疗者。早餐前注射中效与速效胰岛素,晚餐前注射速效胰岛,夜宵前注射中效

12、胰岛素;早、午、晚餐前注射速效胰岛素,夜宵前注射中效胰岛素;早、午、晚餐前注射速效胰岛素,早餐前同时注射长效胰岛素,或将长效胰岛素分两次于早、晚餐前注射,全日量不变。胰岛素剂量的分配应是早餐前最大,午餐前最小,剂量应以能控制血糖至良好或一般水平,不出现低血糖为宜。,(3)强化治疗,（1）饮食、体育运动（2）药物治疗：口服降糖药(OHA)。肥胖患者:最理想的是二甲双胍或阿卡波糖,必要时加入一种磺酰脲类药物。非肥胖患者:首先选用磺酰脲类药物,逐渐可加入二甲双胍或阿卡波糖。症状严重者先使用胰岛素治疗,待血糖控制后根据胰岛功能判断是否改用OHA。OHA用至最大剂量仍无法控制血糖的患者:胰岛素。,.型糖

13、尿病的治疗方案,第22章甲状腺功能亢进症的药物治疗,甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)简称甲亢是多种原因引起甲状腺功能过强,代谢率增高的一组常见内分泌疾病基础代谢率增高神经兴奋性增强甲状腺肿大,Graves病主要是在遗传基础上因感染、精神刺激等应激因素作用诱发自身免疫反应所致。（抗甲状腺刺激性抗体）.抗甲状腺刺激性抗体有类似TSH的作用,(一)病因和发病机制,（1)眼征；（2)局部的粘膜性水肿；（）甲状腺性杵状指。其他症状：代谢增高综合征:怕热多汗、低热、倦怠乏力；食欲亢进，体重减轻、消化不良神经兴奋性增高:易激动、烦躁易怒、多动、多言、神经过敏、失眠、猜疑等心血管:心率增快、

14、心房颤动、收缩压增高,脉压加大运动系统肌无力、肌萎缩、骨质疏松和骨痛等,(二)临床症状,内科治疗：药物硫脲类碘化物-受体阻断放射性碘(131I)：破坏腺组织手术：甲状腺次全切除,甲亢的治疗方法,1.硫氧嘧啶类(thiouracils)：甲基硫氧嘧啶(methylthiouracil)丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil),(一)硫脲类(thioureas),2.咪唑类(imidazoles)：甲巯咪唑(thiamazole,他巴唑tapazole)卡比马唑(carbimasole,甲亢平),甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节及抗甲状腺药的作用环节,【药理作用pharmacolgica

15、laction】,1.作用机制mechanism,(1)抑制甲状腺激素合成：,抑制过氧化酶,酪氨酸碘化,碘化酪氨,氨酸耦联,甲状腺激素合成,对已合成的甲状腺激素无效，故改善症状常需23周，恢复基础代谢率需12个月,(3)抑制免疫反应:使甲状腺刺激性免疫球蛋白，对甲亢病因(与自身免疫机制异常有关)起一定治疗作用,(2)抑制外周T4转为T3:丙基硫氧嘧啶重症甲亢、甲状腺危象首选,(2)疗程长(12年)，停药过早易复发，4070痊愈,2.作用特点：,(1)起效缓慢，待贮存的激素耗尽才显效，故需约12个月基础代谢恢复正常,2.甲亢术前准备和术后复发：术前控制甲状腺机能接近正常，以利于手术，减少并发症和

16、死亡率。术前两周加服大剂量碘剂,【临床应用clinicalapplication】,甲亢(hyperthyroidism)的内科治疗：轻度、中度或不宜手术和放射性碘治疗者,3.甲状腺危象(thyroidcrisis)辅助治疗：,(1)主要用大剂量碘剂抑制T3,T4释放(2)合用大剂量硫脲类阻止T3,T4合成(3)合用阻断剂控制交感神经功能,2.过敏反应(allergicreaction):常见为皮疹、严重者可致剥脱性皮炎需停药或应用糖皮质激素治疗3.粒细胞缺乏症(agranulocytosis):本类药最严重的不良反应，发生率0.30.6，一般在23月内，以甲基硫氧嘧啶和甲亢平为多见。应定期查

17、血象，如出现咽痛、发热应立即检查或停药等。,【不良反应adversereaction】,1.胃肠道反应：厌食、呕吐、腹泻,4.甲状腺肿大(Thyromegaly)和功能减退(hypofunction)：甲状腺充血、代偿性增生肿大、变脆、功能减退,原因,T3,T4,负反馈减弱,TSH分泌,5.影响胎儿和哺乳儿甲状腺功能：能透过胎盘和乳汁排出，故新生儿、妊娠、哺乳期妇女禁用6.禁忌症：结节性甲状腺肿合并甲亢、甲状腺癌,二.碘(iodine)和碘化物(iodide)【药理作用与临床应用】1.小剂量碘作用：甲状腺激素合成的原料应用：防治单纯甲状腺肿:食盐中加入碘化钾或碘化钠(1:100001:1000

18、00),2.大剂量碘作用：(1)抑制甲状腺激素释放(Inhibitionofthyroidhormonerelease),DisulfidebondreductionTGhydrolysis,TG:thyroglobulinGSH:reducedglutathin,(2)抑制甲状腺激素合成:,(3)抑制TSH对甲状腺的刺激作用,甲状腺缩小、变硬、血管减少利于手术,抑制过氧化酶,酪氨酸碘化和碘化酪氨,氨酸耦联,甲状腺激素合成,3.诱发甲状腺功能紊乱:甲亢、甲状腺功能减退、甲状腺肿，可通过胎盘和进入乳汁,应用,1.甲亢术前准备：术前两周加服,2.甲状腺危象的治疗:配合服用硫脲类,【不良反应】,1.一般反应：咽喉不适、呼吸道刺激,2.过敏反应:发热、皮疹、血管神经性水肿,四.放射性碘(radioiodine)临床应用131I：t1/28d,药后一个月放射能消除90，药后2个月消除99以上,射线(占99%,射程2mm),破坏甲状腺组织,甲亢治疗:硫脲类无效不宜手术或复发者,射线(占1%,射程长),体外测定射线,甲状腺功能测定,20岁以下、妊娠、哺乳妇、肾功能减退、甲状腺危象,【不良反应】,1.甲状腺功能低下(hypothyroidism)：发生率36,2.是否致癌和诱发白血病？,【禁忌症】,三.受体阻断药(-adreno