淋巴瘤相关嗜血细胞综合症

1、淋巴瘤相关嗜血细胞综合症 Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS),Journal Club, Jun 2011,嗜血细胞综合症,又称Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH 由多种病因引起（遗传、感染、恶性肿瘤等） 过度增殖和激活的T淋巴细胞和单核巨噬（组织）细胞,过高的细胞因子水平 骨髓、肝脾、淋巴结中常可见巨噬细胞吞噬血细胞现象 表现为持续发热、肝脾肿大、血细胞明显下降、严重肝损,可 能 的 机 制,Immunol Rev. 2010;235:10-23. Rev Med Virol. 20

2、10;20:93-105.,TNF, IFN IL-1,6,8,18,Macropage activation,Control,HLH,N K,可 能 的 机 制,Cytokine storm,TNF-, IFN-,血细胞下降,脂肪酶 高甘油三酯,T和巨噬细胞激活,纤维蛋白溶酶原 激活因子,低纤维蛋白原,铁蛋白,肝脾侵润,Janka G. Klin Padiatr. 2009;221:278-85.,嗜血细胞现象,骨髓细胞涂片,嗜血细胞综合症,1939年 Scott和Robb-Smith首先描述一例病例，称为histiocytic medullary reticulosis 1966-70年

3、Rappaport 和Warnke 命名恶性组织细胞增生症（malignant histiocytosis，MH） 1979年 Risdall描述了EBV相关的病例 1990年 Wilson发现原先的MH病例实际是由于EBV感染或T细胞淋巴瘤等引起的继发性嗜血细胞综合症,国际组织细胞学会诊断标准 HLH-04,临床和实验室指标（符合以下8项中的5项） 1. 发热 2. 脾肿大 3. 2系的血细胞下降 血红蛋白 90 g/ l (4周内婴儿 120 g/ l) 血小板 100 10 9 / l 中性粒细胞 1 10 9 / l 4. 高甘油三酯和/或低纤维蛋白原 空腹甘油三酯 3 mmol /

4、l 纤维蛋白原 10倍上限） AST 96U/L，LDH 856U/L 骨髓检查？PET？,国际组织细胞学会诊断标准 HLH-04,临床和实验室指标（符合以下8项中的5项） 1. 发热 2. 脾肿大 3. 2系的血细胞下降 血红蛋白 90 g/ l (4周内婴儿 120 g/ l) 血小板 100 10 9 / l 中性粒细胞 1 10 9 / l 4. 高甘油三酯和/或低纤维蛋白原 空腹甘油三酯 3 mmol / l 纤维蛋白原 1.5 g / l 5. 铁蛋白 500 g/ l 6. 血可溶性CD 25 2 400 U / ml 7. NK细胞功能下降 8. 骨髓、脑脊液、淋巴结等发现嗜血

5、细胞现象 注：脑脊液淋巴计数或蛋白增高、肝转氨酶增高、LDH增高支持诊断,Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31.,淋巴瘤相关嗜血细胞综合（LAHS）,LAHS是仅次于EBV感染相关HLH,在成人中是最常见类型 以外周T/NK细胞淋巴瘤最常见，B细胞淋巴瘤较少 EBV相关淋巴瘤中多见 机制尚不明确，缺少有效治疗方案 预后差，尤其是外周T/NK相关HLH预后更差,Pediatr Blood Cancer. 2011;56(4):658-60. Int J Hematol. 2007;86(1):58-65. Am J Clin

6、Pathol. 2007;127(3):458-64. J Formos Med Assoc. 1994;93(5):421-8.,L A H S,不同病理类型LAHS发生率,EBV与 LAHS,Intern Med. 2009;48(10):775-81. Clin Infect Dis. 2008;47(4):531-4. Ann Hematol. 2007;86(7):493-8. Am J Surg Pathol. 2001;25(7):865-74.,LAHS中EBV阳性率,EBV与LAHS,EBV阳性的T淋巴细胞比阴性组有更高TNF-浓度 EBV阳性的T淋巴细胞培养液能激活巨噬细胞

7、并促进分泌TNF-, IFN- LMP-1能通过TRAFs/NF-B途径上调TNF-, IFN-表达,实验室发现,J Clin Invest. 1997;100(8):1969-79. Am J Pathol. 2007;170(5):1607-17,EBV与LAHS,EBV,LMP-1,TRAF2，5,NF-B,TNF-， IFN-,LAHS,CD8+ T cell,L A H S 临床特点,T/NK：外周T/NK细胞淋巴瘤；BCL：B细胞淋巴瘤,外周T/NK淋巴瘤-LAHS,L A H S 临床特点,T/NK：外周T/NK细胞淋巴瘤；BCL：B细胞淋巴瘤,Intern Med. 2009;

8、48:775-81. Int J Hematol. 2003;77:286-94. Leuk Lymphoma. 2000;38:121-30.,B细胞淋巴瘤-LAHS,L A H S 治疗,降低细胞因子水平，抑制过度激活的T和巨噬细胞 VP-16 + DXM + CSA 方案（HLH-04方案） 淋巴瘤初诊时和病变进展时伴LAHS 抗淋巴瘤治疗 治疗过程中出现的LAHS患者? 排除感染、 免疫抑制等非肿瘤因素,Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31. Leuk Lymphoma. 2000 Sep;39(1-2):37-49

9、.,L A H S 治疗,控制机会性细菌、真菌的感染 特别是中性粒细胞明显下降时 减少CNS出血风险 脑CT检查 输注冰冻血浆、血小板,Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31. Leuk Lymphoma. 2000 Sep;39(1-2):37-49.,L A H S 预后,外周T/NK淋巴瘤-LAHS,L A H S 预后,CT:化疗 ；SCT：干细胞移植； BCL: B细胞淋巴瘤,Int J Hematol. 2003;77:286-94. Ann Hematol. 2007 Jul;86:493-8. Leuk Lymphoma. 2000;38:121-30.,B细胞淋巴瘤-LAHS,L A H S 预后,No-CT: 支持治疗；CT:化疗； No-SCT:未行SCT； SCT：干细胞移植,不同治疗方法比较,小 结,LAHS是成人最常见的继发性HLH，发病机制尚未清楚，EBV可能有重要作用 HLH以发热、血细胞下降、肝脾肿大、严重肝损，可见嗜血细胞现象为主要特征 在SPTCL、NK/TCL、IVL淋巴瘤中多见，以IV期病变