肿瘤上皮间质转化ppt课件

1、.肿瘤上皮间质转化及其控制因素，病理学和舒林。上皮细胞是复盖身体表面和多个器官管内部表面的粘着性细胞。鳞状上皮癌、腺癌、移动型上皮癌等上皮衍生恶性肿瘤属于这一类别。上皮细胞的特征：细胞之间有密切的联系，细胞和基底膜的附着有极性。比较稳定，没有移动性。间质细胞是分布在细胞外基质中的间质及结缔组织的主要成分。间质细胞的特征：结构松散，细胞形态差异相对不极性，两种细胞形态差异是由于各自的基因/蛋白质表达差异。在上皮-间质转化(EMT)、胚胎形成和组织恢复、长期纤维化等方面发挥关键作用。EMT概念提案、1982年格林伯格等公司发现，晶状体上皮细胞在三维胶原凝胶培养中形成伪脚，并能转化为间质细胞等形式。

2、 greenburg，et al.j cell biol，1982，95，333-339，目前的研究结果表明，EMT是肿瘤转移的“第一阶段”，在癌症发生、发展、癌细胞EMT发生后，可以获得更强的侵袭和转移力，也影响肿瘤细胞的耐药性。肿瘤EMT现象的实体，具有上皮源性特征的肿瘤细胞，通过EMT的间质细胞等高迁移运动，浸润，EMT现象决定的4个标准，在第一届瑞士波登国际会议上，关于细胞极性丧失的纺锤形等纤维相似细胞形式的出现，板状/丝状胃浸润运动性提高，形态变化特征，分子标记，提出，通过E-粘蛋白(E-cadherin)、细胞膜，细胞外部分与相邻细胞紧密连接，细胞内部分与-环蛋白、-环蛋白、-肌蛋

3、白、-肌蛋白形成多种复合体，在细胞之间提供强大的物理连接性，是维持上皮细胞特性的重要分子。表达的减少或丢失是EMT最重要的象征性变化。如果丢失，-binin转移到细胞核，并与淋巴增强结合因子(LEF)结合调节转录。N-钙粘着分子是脊椎动物中不依赖钙离子的最重要的细胞粘着分子，在正常上皮细胞中基本不表达或很少表达间质细胞来源的骨架蛋白之一，将成纤维细胞的迁移介导到其中。波形蛋白(Vimentin)细胞骨架蛋白之一，在间质细胞中特异性地分布，在上皮细胞中没有表达，表达异常增加，细胞骨架蛋白发生变化，上皮衍生细胞具有成纤维细胞等特性，因此更容易移动。分子标记变化特征、上皮细胞附着相关分子下调、间质细

4、胞特征相关分子上调和多种ECM相关蛋白表达。细胞间粘附力丧失，破坏基底膜、ECM及细胞骨架的重建，加强细胞迁移和运动能力。、EMT调节因子研究进展，microRNA非控制炎症肿瘤干细胞肿瘤相关巨噬细胞.微RNA、EMT、微RNA (MicroRNAs)是近年来一种具有19-25个核苷酸的未加密小分子RNA，具有发夹结构的70-90个碱基大小左右的单链RNA前体通过脱羧酶进行处理，在基因转录后起到调节作用。这主要是通过与目标基因mRNA 3 非翻译区(3 untranslation region，3 UTR)的完全或不完全配对，分解目标基因的mRNA或抑制其翻译，来参与对象发育、细胞凋亡、增殖和

5、分化控制等生命活动。近年来，miRNAs迅速发展成为肿瘤等疾病的潜在重要分子标记，发挥着与肿瘤基因或肿瘤抑制基因类似的功能。，作用方式与匹配程度相关：如果miRNA与目标mRNA完全匹配，则该复合物分解mRNA 。特别是miRNA的5页2-8种种子序列(称为seed sequence)的核苷酸与目标mRNA完全匹配时，抑制目标mRNA的翻译，使特定基因沉默。EMT负相关microRNA(抑制)，microRNA-200c表达与乳腺癌中E-Cad的表达负相关(2007年首次发现)，影响胰腺癌的各种上皮标记表达调节EMT microRNA-429通过调节EMT，与卵巢癌侵袭和microRNA-15

6、5在TGF-诱导的EMT中过表达microRNA-194的肝癌细胞株侵袭性明显下降，microRNA和耐药性，microRNA-200c下调显示卵巢癌患者化疗敏感性很低，预后更差，手术，寻找与肿瘤EMT相关的microRNA分子。未控制的炎症和EMT，早在1893年，Virchow研究了炎症与肿瘤相关的假说(“肿瘤源于慢性炎症”)，最近20年发现慢性炎症参与了肿瘤的开始、增殖、细胞凋亡、侵袭和转移，一般情况下，如果除去感染或组织损伤等炎症因子，炎症反应就会发生这种炎症称为“可调节性炎症”，是指持续或低强度刺激等特定不确定性的存在，如果目标组织长期或过度反应，炎症将无法从抗感染、组织损伤模式转换

7、到平衡稳定状态，炎症反应继续进行，可能出现“不受控制的炎症”状态。不受控制的炎症是永远无法治愈的创伤炎症，是肿瘤的10个特征之一，self-sufficiency in growth signals(自给自足生长信号)；恒星场信号的不敏感；的；ressting cell death(抵抗细胞死亡)；具有无限潜力的复制功能(limitless replica tive potential)；持续的血管生成(sustained angogenesis)；组织浸润和转移(tissue invasion and metastasis)；预防免疫破坏；促进肿瘤的炎症(tumor promotion in

8、flammation)；deregulating cellular energetic(细胞能量异常)；基因组不稳定，突变，(genome instability and mutation)。15%到20%的肿瘤是由慢性感染引起的，Hp感染与胃癌有关，b型和c型肝炎病毒导致肝细胞性肝癌，HPV诱发宫颈癌，慢性胰腺炎和胰腺癌，炎症性肠病和直肠癌，前列腺炎和前列腺癌。所有肿瘤动物模型和人类肿瘤病变中常见的多种细胞因子、化学因子、炎症细胞。诱导肿瘤的开始，促进肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的形成，抵抗肿瘤细胞的老化和凋亡。在不受控制的炎症状态下持续上调炎症因子TGF-、TNF-、IL-1、IL-6，激活n

9、f-108b和STAT3等信号通路，下调E-cad，诱导癫痫标记和MMPs的表达、炎症和EMT:正反馈，EMT产生的肿瘤可以表达CCR4、CCR7、CCR9、CCR10、CXCR4及其配体CXCR12等化学因子受体，这些化学因子在肿瘤细胞的附着、运动和远程转移EMT过程中被介导，COX-，可以直接刺激炎性细胞因子的生成，例如参与EMT启动和维持的不受控制的炎症，EMT过程可以提高肿瘤细胞的侵袭和转移，同时反馈促进肿瘤微环境的形成，保持不受控制的炎症状态。，肿瘤干细胞和EMT，EMT不仅赋予肿瘤细胞移动和浸润特性，还赋予肿瘤细胞干细胞特性，促进肿瘤干细胞(cancer stem cells，CS

10、Cs)的生成。发生EMT的肿瘤表达干细胞标记，分离的干细胞也表达EMT标记，EMT与CSCs有直接联系。干细胞特性：无限增殖和自然抗凋亡能力多向分化高端粒酶活性高端粒酶活性高肿瘤形成化学放射治疗和放射治疗不敏感干细胞的标记物促进肿瘤进展，EMT和CSCs结合，分离在结肠癌组织中表达CD44和CD166的肿瘤干细胞，化疗和肿瘤耐药增加，同时Snail表达增加和EMT结肠癌多个信号通路、蛋白质分子和MicroRNA相关：Wnt/-catenin hedgehog notch，肿瘤相关巨噬细胞和EMT，肿瘤转移患者死亡的主要原因1889年，Paget提出了肿瘤转移“种子和土壤”假说，长期微环境(“土

11、壤”)对特定肿瘤细胞(“种子”)的培养、侵袭、生存、生长产生影响结肠癌容易转移到肝脏，肺癌容易转移到骨头、肾上腺、大脑，前列腺癌容易转移到骨头。肿瘤的炎症微环境是肿瘤的10个特征之一，肿瘤相关巨噬细胞是微环境的重要组成部分，EMT的50%是促进肿瘤转移的第一步，TAM促进了肿瘤的侵袭和转移，TAM来源于骨髓CD34骨髓干细胞，趋化因子(CCL2，CCL5)，VEGF，TGF-，集落刺激因子(M-CSF，GM-CSF)在肿瘤微环境中被招募，TAM和肿瘤浸润和转移，TAM分泌TNF-，IL-6，IL-1 nf-108b，AKT和Wnt信号通路EMTEGF、TGF-1、VEGF和IL-4激活分泌PI3K-AKT途径，直接降低E-cad，向上调整Vimentin