伊班膦酸钠的临床应用

1、伊班膦酸钠的临床应用,河北医科大学生物医学工程中心,刘东刚教授,双膦酸盐与伊班膦酸钠简介,双膦酸盐分类,一代：依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠,二代：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠,三代：伊班膦酸钠、唑来膦酸,焦磷酸盐和双膦酸盐的结构比较,O O O R1 O O P O P O O P C P O O O O R2 O,焦磷酸盐,双膦酸盐,双膦酸盐药物化学结构,破骨细胞 成骨细胞 巨噬细胞 肿瘤细胞 内皮细胞,双膦酸盐作用的靶细胞,抑制肿瘤细胞的自分泌活动,双膦酸盐,促进骨的二次矿化作用，高效修复溶骨病灶,抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭,抑制破骨细胞活性,双膦酸盐的生物学作用,Cancer R

2、esearch,2000, 60(11):2949-2954 Cancer,2003,97(Suppl 3): 840 847,双膦酸盐的作用机制取决于其化学结构 不含氮的一代双膦酸盐（如依替膦酸，氯屈膦酸）被代谢成ATP类似物，从而抑制破骨细胞功能。 含氮的双膦酸盐因能抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合酶，可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引起破骨细胞的灭活。故其作用较不含氮双膦酸盐类药物更强。,Cancer. 2003, 97(3 Suppl):840-7. Bone. 1999, 25(1):97-106.,双膦酸盐作用机制,双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关

3、，并存在肾脏主动排泌。,J Clin Pharmacol. 2004 Sep;44(9):951-65.,口服吸收吸收率一般1%。,静脉应用40-50%分布于血液，半衰期10-60小时；其余50-60%分布于骨，半衰期明显延长。,药代动力学,主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病 预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症） 预防和治疗骨质疏松症 治疗变形性骨炎(pagets病） 良性高钙血症 小儿成骨不全,双膦酸盐的适应症,禁忌 对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用，未纠正的低血钙者禁用 。 合并用药 本品不应与含钙溶液混合使用。 同时给予氨基糖苷类药物需

4、谨慎。 与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现明显相互作用。,禁忌与合并用药,.,伊班膦酸钠临床前研究,.,伊班膦酸钠实验室资料,伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制MMP3、MMP12、MMP13和MMP20等的活性。 Anticancer Drugs.2002,13(13):245-254 伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸钠可以抑制PTHrP 、VEGF的分泌及其活性。 Ann Oncol,2003,14(7):1468-1476,.,Dr Dumon：伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡 等机制（

5、Mevalonate pathway、Caspase-3 enzyme） 能显著抑制PC-3癌细胞生长。 Eur Urol 2004,45(4):521-528 Hiraga T等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类MDA-MB-231乳腺癌细胞凋亡。 Cancer Res.2001,61(11):4418-4424,.,Fournier P等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。 Cancer Res.2002.62(22):6538-6544 伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和浸袭作用，即抑制了骨转移形成的早期过程。 Cancer Res. 2000,60(11):294

6、9-2954,.,诱导细胞凋亡,Neader M 等 动物模型：人乳腺癌MDA-MB-231细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，成功率95-100%，并不伴有其他部位的病损。 未经处理：癌细胞植入18天后，溶骨病灶生长速度4.7-8.2mm2/4天。 溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（10microgram/Kg）治疗：溶骨速率减至0.03mm2/4天。 当溶骨病灶6mm2时，伊班膦酸钠的治疗会产生负增长(-0.33 to -0.81 mm2/4 天)。 如果细胞植入前3天应用伊班膦酸钠：原模型成功率95-100%降至17%。 Int J Cancer. 2003 Nov

7、 10;107(3):468-77.,.,*P 0.05,J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.,伊班膦酸钠对激素和药物抵抗前列腺癌细胞 和人类乳腺癌细胞诱导凋亡及细胞毒性作用,*P 0.05,.,诱导前列腺癌细胞DU-145或乳腺癌细胞MCF-7凋亡,*P 0.05,J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.,*P 0.05,.,J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.,伊班膦酸钠对半胱天冬酶 3/7活性的作用,*P 0.05,.,伊班膦酸钠+化疗药物,伊班膦酸

8、钠能增强细胞毒化疗药物（如紫杉醇类）的作用。与化疗合用具有相得益彰的作用。,Int J Cancer.1999,83(10):263-269,.,伊班膦酸钠在肿瘤领域中的应用,.,伊班膦酸钠治疗高钙血症,多中心、开放、随机对照临床试验: 72例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组 伊班膦酸钠组（n=37）：2或4mg伊班膦酸钠静滴 帕米膦酸钠组（n=35）：15、30、60或90mg帕米膦酸钠静滴。,Support Care Cancer.2003, (11):539-47.,.,艾本与化疗结合治疗多发性骨髓瘤,50例多发性骨髓瘤患者，随机分组， 化疗组(n=25)：长春新碱+阿霉素+地塞米松方案 艾

9、本联合组(n=25)：化疗+艾本4mg静滴(化疗前2天应用艾本),4周为一个周期，治疗4个周期。,KPS评分单纯化疗组18例患者增加20分，联合化疗组23例增加20分,临床荟萃.2007,22(24):1790-1.,两组止痛疗效差异显著,P0.05,.,与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨痛评分),p0.001,52名骨转移患者根据疾病性质分为三组，给予放疗和伊班膦酸钠 治疗10个月骨痛评分：,Clin Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78.,.,与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(鸦片消耗百分率),Clin Exp Metastasis. 2

10、007;24(3):169-78.,p0.001,.,Clin Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78.,溶骨组骨密度增加到疗前的三倍，混合组增加两倍,与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨密度),p0.05)。,Oncologist 2006;11(Suppl 1):27-33,两组患者血清I型胶原蛋白C端肽(S-CTX)的改变,.,预防芳香化酶抑制剂引起的骨质疏松症,结论：伊班膦酸钠可增加骨密度，使骨转换正常. Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6336-42,P 0.01,P 0.01,131例乳腺癌术后服用芳香化酶

11、抑制剂阿那曲唑1mg/天的绝经后妇女，其中50例已出现全髋或腰椎骨量减少。随机接受口服150mg/月伊班膦酸钠或安慰剂治疗。治疗时长2年。,.,伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移痛,结果： 伊班膦酸钠纠正高钙血症疗效显著并持续有效(P0.05 ），患者耐药性良好。,（P279天 p=0.009 发生骨损害时间 81天 214天 p=0.018,Eur J Cancer Care (Engl). 2007;16(6):539-42.,73例结肠癌患者，随机接受6mg伊班膦酸或安慰剂静脉治疗,3-4周一次。结果：伊班膦酸可有效降低骨骼患病几率，减少骨骼事件发生，推迟第一次骨骼事件发生时间。,.,艾本与放疗治

12、疗恶性肿瘤骨转移,中国肿瘤临床2004;31(7):398-401.,P0.05,80例恶性肿瘤局限性骨转移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、直肠癌），随机分为两组，治疗组40例: 艾本静脉滴注+局部放疗；对照组40例:只采用局部放疗,观察期一年。,.,中国肿瘤临床2004;31(7):398-401.,艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移,P0.05,P0.001,.,艾本联合化疗治疗骨转移,化疗组(n=40)：单纯化疗 艾本联合组(n=40)：化疗+艾本4mg 静滴，每3-4周重复1个周期，治疗2个周期。,第三军医大学学报.2006, 28(l8): 1903-5.,两组各指标差异显著

13、 ( P0.05 ),80例恶性肿瘤骨转移患者（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、大肠癌）随机分组：,.,伊班膦酸较帕米磷酸和唑来膦酸有更好的安全性资料，不损害肾功能，采用负荷剂量，即6 mg /d，连续3天， 6mg/d连续使用3天每，4周1次，可使骨痛患者的疼痛分值迅速降低，甚至对鸦片抵抗的骨痛依然有效。,Ther Clin Risk Manag,2008,4(2): 453458 memo ,2009, 2(3):161165 The Oncologist. 2006, 11( suppl_1)27-33.,负荷剂量的伊班膦酸钠的安全性,.,负荷剂量治疗乳腺癌骨转移痛,J Clin

14、 Oncol 28, 2010 (suppl; abstr e19507),VAS疼痛评分,结果：7天内患者疼痛分值显著降低 (P0.01)，14天观察期内止痛持续有效，止痛药物使用减少，未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。,13例乳腺癌骨转移痛患者，采用伊班膦酸钠负荷剂量:6mg/天，静滴15min，连续3天强化治疗。,.,负荷剂量治疗肺癌骨转移痛,肿瘤. 2008,28(4): 350-352.,结果： 4例治疗后吗啡用量减少; 高钙血症患者血钙降为正常，疗后疼痛缓解率为86.2%，完全缓解率为 27.6%。患者未出现肾脏毒性反应。,（P0.05),55例（评价53例）发生至少1处骨转移的NS

15、CLC患者，随机接受静唑来膦酸(n=26) 4 mg/ 4 周, 或口服 伊班膦酸（n=27)50 mg/天,.,负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛,abstract 897. Eur J Cancer 1:S270,2003 (suppl 5),Semin Oncol 2004 ，31:67-72,结果：治疗第2天，疼痛有效缓解率为83%， 其中25的患者疼痛完全缓解。第3天骨痛评分由6.8降低到2.5(P0.001）。患者体能状态改善，85%的患者止痛药的使用剂量减少了1/2 。,一项开放、前瞻性研究中，共入组了53例泌尿系统癌症患者， 接受伊班膦酸钠6mg静脉滴注治疗，连续3天，后续治疗6

16、mg /4周，连续观察20周,.,负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛,J Clin Oncology, 2004, 22(17). 3587-92.,结果：7天内患者疼痛分值显著降低 (P0.001)，至少6周观察期内止痛持续有效，生存质量明显提高（P0.05），未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。,18例恶性肿瘤晚期骨转移患者(肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾上腺癌、脂肪肉瘤)，应用吗啡类药物400mg/天止痛效果不佳，采用伊班膦酸钠静脉4mg/天连续4天强化治疗。,.,一名原发性甲状旁腺功能亢进女性患者，血钙高达6mmol/L，急性肾衰竭，透析和降钙素等常规治疗降低血钙作用短暂。基于伊班膦酸出色的肾脏安全性

17、，给予大剂量6mg治疗，连续5天，使血钙在一定时间内维持较低水平，甲状旁腺摘除手术顺利进行，患者肾功能恢复正常，康复出院。,大剂量伊班膦酸治疗肾衰竭高钙血症,Internist (Berl).2006Mar;47(3):293-6.,.,伊班膦酸钠在骨质疏松治疗领域中的应用,.,骨质疏松症的定义,骨质疏松症(osteoporosis)是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例的不断减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。,World Health Organization (WHO), 1994,.,50岁以上髋部骨折发生情况,万,骨质疏松白皮

18、书2008年,髋部骨折流行病学,196,349,1035,0,300,600,900,1200,2006,2020,2050,髋部骨折发病率每10万人,.,骨质疏松症的诊断标准,BMD T值=（实测的个体BMD-健康年轻人BMD峰值的均值）/健康年轻人骨量峰值的标准差SD,WHO规定的诊断标准如下：,.,绝经后女性和50岁以上男性伴有以下情况时,应当接受药物治疗 已发生(临床或形态学)髋骨或椎骨骨折者； 股骨颈或腰椎T值-2.5，除外继发原因； 低骨量(股骨颈或腰椎T值在-1.0 -2.5 之间) ，使用WHO评估骨折绝对风险工具判定的10年髋部骨折可能性3%或10年所有骨质疏松相关骨折可能性

19、20%者； 对10年骨折的可能性高于或低于这些水平的患者,临床医师判定和/或患者的选择可以进行治疗。,NOF 2010指南需要进行药物治疗者,/professionals/clinical-guidelines,.,WHO使用临床危险因素与股骨颈BMD发展出可预测10年内髋部及其他重要骨质疏松性骨折（包括脊椎骨折、髋部骨折、前臂和肱骨）发生的风险测量工具FRAX。数据模型基于来自全球包括北美、欧洲、亚洲、澳洲、等多个独立的大样本、前瞻性的人群研究原始资料和大样本的荟萃分析，最大程度上减少偏倚的影响，保证数据的有效性。,WHO骨折风险评估工具FRAX model

20、,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2008,1(1):3-8 http:/www.shef.ac.uk/FRAX,.,http:/www.shef.ac.uk/FRAX,.,防治骨质疏松药物,基础药物 抑制骨吸收药 促进骨形成药 钙、维生素D 双膦酸盐 氟制剂 SERMS PTH 降钙素 雌激素,.,每日口服或间断口服治疗绝经后骨质疏松症,Bone Miner Res. 2004，19(8):1241-1249.,FDA于2003年5月批准了伊班膦酸钠2.5mg每日口服用于预防与治疗绝经后骨质疏松症！,2.5mg vs. placbo P0.001 20mg vs. placbo P0.002,

21、绝经后妇女2946名，腰椎BMD T 值2.0(此前至少有一处椎体骨折)。随机接受：安慰剂、2.5mg伊班每日一次、20mg伊班隔日一次，每3个月服用12次，疗程3年。,.,每月口服一次治疗绝经后骨质疏松症,Bone Miner Res. 2005，20(8):1315-1322.,FDA于2005年3月批准了伊班膦酸钠150mg每月一片，治疗绝经后骨质疏松症！,150 mg was found to be better (p0.001),1609例绝经后骨质疏松症妇女，随机接受：2.5mg每日口服；50mg/50mg连续两天口服，每月一次；100mg每月一次或150mg每月一次口服。,.,每

22、三个月静脉注射一次治疗绝经后骨质疏松症,FDA于2006年1月批准了伊班膦酸钠3mg/3个月静注一次（15-30s），治疗绝经后骨质疏松 ！,Arthritis Rheum. 2006, 54(6):1838-46,P0.05,DIVA试验: 1395名绝经后骨质疏松症（55-80岁，腰椎BMD T值-2.5），所有患者接受钙剂500mg/天和维生素D 400IU/天基础治疗。,.,降低非椎体骨折的疗效分析,Current Medical Research 24(9):2669-77.,.,Bone 2007;41(5):s8-15.,非 椎 体 骨 折 发 生 率,降低非椎体骨折发生率比较,

23、口服双膦酸盐疗效比较,.,口服双膦酸盐依从性与疗效的关系,Mayo Clin Proc. 2006;81:101322.,处方符合率,骨折发生率,.,BPs的依从性和持续性与骨折风险间的关系,1990年2006年各类有关BPs治疗骨质疏松症的临床报道中，对符合依从性和持续性的研究进行分析，共有35537名妇女进入分析系统。服药与处方符合率（ MPR）达80%以上并持续应用BPs药物达24个月的患者骨折的发生率明显低于服药与处方符合率小于80%的患者（8.5%vs10.7%，p0.001）。,BMC Musculoskelet Disord 2007.8(1):97,.,依从性差与BPs疗效丢失

24、的关系,在对8822名新应用BPs的患者进行的研究中发现：MPR80%的BPs患者骨折的风险性比MPR80%的患者降低了45%，而MPR20%的人群骨折的风险性比MPR90%的人群高80%。结论为：BPs药物的依从性与临床疗效间关系密切。要想获得最佳的临床疗效，必须重视BPs药物的依从性。,Osteoporos Int 2007.Sep.14,.,静脉伊班膦酸钠的依从性,依从性,Clin Ther 2008;30(4):605-21,结论：伊班膦酸钠具有最佳用药间隔，依从性最好。,543例由于每日或每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸产生胃肠道反应而终止治疗的患者，自愿选择每月一次口服伊班膦酸钠或每三月

25、一次静脉伊班膦酸钠治疗，疗程一年。,.,治疗男性骨质疏松症,J Endocrinol Invest. 2003;26(8):728-32.,治疗后各部位骨密度（BMD）增加情况：,14名原发性骨质疏松症男性患者，平均年龄5712岁（范围：40-73岁），所有患者应用钙和维生素D，同时接受伊班膦酸钠2mg/3个月静脉治疗，为期2年以上。,.,预防男性骨质丢失,Bone. 2010, 46( 4):970-6.,伊班组BMD增加差异显著 p0.01,132例男性骨量低下者（年龄30岁，原发性、特发性、性机能减退导致），在口服1000mg/日钙和VitD400IU/日的基础上，随机接受口服伊班膦酸钠

26、150mg或安慰剂治疗，疗程12个月。,.,治疗皮质激素引起的骨质疏松症,Osteoporos Int. .2003;14(10):801-7.,两组各部位骨密度变化差异显著（p0.001 ）,115例皮质激素引起骨质疏松症(CIO)的患者（L2-4T值-2.5,男性53例、女性62例），均每日补充钙剂500mg，分别接受静脉滴注伊班膦酸钠2mg/3个月或口服阿法骨化醇1g/天，治疗3年。,.,p0.05,p90 mL/min ，4.9% ), 轻度肾功能不全(60-90 mL/min ,44.5% )，中度(30-60 mL/min， 50%), 严重（ 30 mL/min ，0.4% ）。

27、,不同肾功能肿瘤患者中双膦酸盐推荐用量,Ann Oncol. 2009 Aug;20(8):1303-17. Oncologist. 2005;10 Suppl 1:19-24.,国外：,一项伊班膦酸钠治疗多发性骨髓瘤肾脏安全性开放性研究中，入组21例患者，血清肌酐清除率为8-120ml/min，其中，4例肾功能正常，17例已有不同程度的肾功能损害，接受伊班膦酸钠6mg、30分钟静滴治疗，用药72h血肌酐和GST水平无明显改变。,Cancer Treat Rev 2005;31(suppl 1):S45.,血肌酐,aGST,伊班膦酸钠在肾功能受损患者中的应用,已有代偿性肾功能损害的泌尿系统肿瘤的患者，使用负荷剂量的伊班膦酸钠（每天6mg*3天），持续监测血清肌酐水平28天，无一例肾功能受损的报道。,Oncologist. 2005;10 Suppl 1:14-8.,血肌酐,负荷剂量的伊班膦酸钠肾脏安全性,国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息,颌骨坏死 2005年5月，FDA发布信息：静脉注射双膦酸盐癌症患者身上发现颌骨坏死症状，帕米膦酸二钠和唑来膦酸的制药厂商已修