硫酸氢氯吡格雷专利分析

1、摘 要20102015年全球有近400种专利药物到期，为全球仿制药的发展提供了巨大的空间。中国制药企业面临全球仿制药市场蓬勃发展的历史性机遇和挑战。抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷作为多年来全球销量第二的重磅炸弹级药品，在血栓性疾病治疗中具有不可替代的临床地位。该药物的美国专利保护于2012年5月17日到期，立即成为市场关注的焦点，引发国内外药企争相仿制，未来几年，原研药与仿制药、仿制药与仿制药之间必然爆发激烈的竞争。专利是影响原研药和仿制药市场状况的重要因素，决定着制药企业竞争的成败。为了全面系统地反映硫酸氢氯吡格雷相关专利技术的历史沿袭、研究现状和发展趋势，本论文首先研究了中国、美国、欧洲等国家和

2、地区的知识产权法律法规，熟悉其药品市场准入中涉及的知识产权制度，了解侵权判断的基本原则。其次就该药物的基本情况和专利技术情况进行了分析和研究，并在此基础上总结了其发展趋势，重点对原研公司和仿制药公司的专利布局进行系统的分析和研究，对硫酸氢氯吡格雷的仿制药进入中国和欧美市场的知识产权风险进行的评估，从而为我国的药物研发和国内外市场运作提供指导。本论文还研究了国外品牌制药公司和仿制药公司的专利保护策略，以及仿制药公司在欧美市场中竞争的专利案例，为我国制药企业进入欧美市场提供借鉴。国内仿制药企业需要从国外制药企业布下的严密的专利保护网中突出重围，进而把握主动权，才能在竞争激烈的仿制药市场竞争中胜出。

3、我国制药企业今后必须提高认知和驾驭知识产权的能力，在企业的研发、生产和营销活动中有效地实施知识产权战略。通过全面了解和掌握中美欧的知识产权法律法规以及药品市场准入制度，分析研究对象的知识产权保护现状和趋势，进行知识产权风险评估，同时借鉴国外制药公司的经验，选择合理有效的应对策略，为中国仿制药企业进军国际市场，参与国际竞争，突破国际知识产权壁垒，改变经济增长模式，探索切实可行的发展道路。关键词：硫酸氢氯吡格雷；专利；分析；仿制药Patent Analysis of Clopidogrel Bisulfate AbstractFrom 2010 to 2015, nearly 400 kinds

4、of patent medicines expire. Global patent drug market will have lost sales of 50 billion to 80 billion, which will be provided for the development of the global generics huge space. Chinese pharmaceutical enterprises are facing historic opportunities and challenges of the global generics market boom

5、ing.Antithrombotic drug clopidogrel bisulfate as global sales over the years blockbuster drugs.The drug is irreplaceable in the treatment of thrombotic diseases. The drugs compound patent protection have expired on May 17, 2012, immediately became the focus of the market.Patents are important factor

6、s that affect the original and generic drug market conditions, determine the success or failure of the pharmaceutical companies compete. In order to fully reflect the historical lineage of clopidogrel bisulfate patented technology, research status and development trends, the thesis first intellectua

7、l property laws and regulations of China, the United States, Europe and other countries and regions, and are familiar with its pharmaceutical market access involving intellectual property system, to understand the basic principles of tort judgments. Secondly, in respect of the drug situation and the

8、 patented technology analysis and research, and summarizes trends based on system analysis and research, with a focus on the layout of the original research companies and generic drug companies patent bisulfate chlorine clopidogrel generics into China and the U.S. and European markets, intellectual

9、property risk assessment, to provide guidance for our drug development and operation of the domestic and foreign markets.Pharmaceutical companies must improve the awareness and ability to manage intellectual property. Fully understand and master the intellectual property laws and regulations as well

10、 as the pharmaceutical market access system, the analysis of the study of intellectual property protection status and trends, carry out risk assessments of intellectual property rights, and learn from the foreign pharmaceutical companies to select a reasonable and effective response strategy in inte

11、rnational competition, breaking the barriers of international intellectual property rights, to explore the development of practical road.Keywords: clopidogrel bisulfate; patent; analysis; generic drugs目录第1章 概述11.1. 研究目的和意义11.2 研究方法和数据来源21.2.1 研究方法21.2.2 数据来源3第2章 研究内容与结果42.1中美欧医药知识产权制度42.1.1 中国、美国和欧洲

12、的知识产权保护制度42.1.2 中国、美国和欧洲药品市场准入中涉及的知识产权制度62.1.3. 药品专利侵权判断原则82.2硫酸氢氯吡格雷的专利技术现状和发展趋势92.2.1 市场概况92.2.2 药物的基本信息102.2.3 硫酸氢氯吡格雷专利技术的现状分析112.2.4 硫酸氢氯吡格雷的专利纠纷案例212.2.5 硫酸氢氯吡格雷的专利技术发展趋势382.4中国仿制药企业专利策略402.4.1树立专利意识，建立专利管理制度402.4.2把握专利信息，提高分析和运用专利的能力412.4.3依托专业人士，寻求法律咨询帮助422.4.4建立预警机制，积极防范和应对专利纠纷422.4.5借鉴现有技术

13、，仿制创新结合开发高质量创新产品44第3章 结论45第4章 讨论47参考文献48附 录49致谢52第1章 概述1.1. 研究目的和意义改革开放30年来，我国的制药行业得到了长足的发展，生产能力有了很大的提高，我国已经成为全球最大的原料药生产国与出口国。但是，原料药处于医药工业金字塔的相对底端，附加值低，生产工艺环境污染严重，而中国的环保、人力成本压力正逐步显现。因此，如何实现制药产业跨越式发展，由低端的原料药生产向较高端的仿制药生产甚至更高端的专利药生产转变，已经成为中国制药行业特别是大型制药企业面临的重大挑战。与此同时，中国制药企业也面临全球仿制药市场蓬勃发展和全球“研发与制剂”大规模转移的

14、历史性发展机遇。2010年全球仿制药销售额超过了1200亿美元，约占全球药品市场的14%1。在作为全球最大非专利药市场的美国，2008年，美国仿制药销量(处方量)占比高达68%，销售额占比达14%2。此外，2009-2014年，有2300亿美元的专利药失去专利保护，其中包括立普妥、波立维、舒利迭等年销售额60亿美元以上的“重磅炸弹”，这给仿制药企业带来了极好的发展机遇，其未来增速将远高于药品整体市场。因此，不仅仿制药公司，各大品牌制药公司都纷纷申请和生产仿制药。表1. 2007年美国按处方量排名前10位的仿制药公司排名公司名称处方量(亿)市场份额1TEVA4.5519.00%2MYLAN LA

15、BS,INC.2.9912.50%3NOVARTIS (SANDOZ)1.97.90%4WATSON PHARMA1.857.70%5BARR LABORATORIES0.994.10%6MALLINCKRODT0.923.80%7APOTEX CORP0.893.70%8QUALITEST PRODUCTS0.873.60%9GREENSTONE (PFIZER)0.813.40%10ACTAVIS US0.733.10%前10位合计16.569.00%到2009年，美国FDA批准的11500个药品中，大约9000个有仿制药上市，占78.3%3。经过几十年的发展，出现了一批仿制药巨头，按处方

16、量计算，2007销售量排名前10位的仿制药公司如表1所示，它们占仿制药总市场份额(处方量)的69%。制药行业是对专利保护依存度最高的行业之一，品牌制药公司会根据研发、营销、知识产权的优势利用基本专利和后续专利策略、核心专利和外围专利策略，对研发过程中的新技术进行专利保护，获得并尽可能延长专利保护期。即使专利药的基本专利到期，品牌制药公司也会设下各种各样的专利壁垒，阻碍仿制药上市，以获得最大的利润。因此，如何避开品牌制药公司设下的专利壁垒，使得仿制药能成功上市，成为摆在仿制药公司面前的一个难题。近年来，为了摆脱化学原料药在低端市场的恶性竞争，我国制药企业需要将眼光投向广阔的国际医药高端市场。经过

17、多年国际化战略的实施，我国制药企业已经有多种原料药产品通过了美国FDA和欧盟COS认证，出口到欧美等主流发达市场。但是，如何进一步提高产品等级，由原料药出口为主转向制剂出口为主，实现由低端向高端的升级，是我国制药企业面临的一大挑战。本论文研究的目的在于：(1) 围绕酸氢氯吡格雷这一具有重要市场价值和发展前景的药物品种，全面系统地分析酸氢氯吡格雷知识产权保护现状，评估硫酸氢氯吡格雷进入中国和欧美市场的知识产权风险，为企业决策提供参考。(2) 以本论文研究为契机，在对硫酸氢氯吡格雷进行专利分析的基础上，选择合理有效的应对策略，为中国仿制药企业进军国际市场，参与国际竞争，突破国际知识产权壁垒，改变经

18、济增长模式，探索切实可行的发展道路。1.2 研究方法和数据来源1.2.1 研究方法本论文的研究方法包括：（1）研究中国、美国、欧洲相关的知识产权法律法规研究中国、美国、欧洲等国家和地区的知识产权法律法规，熟悉其药品市场准入中涉及的知识产权制度，了解侵权判断的基本原则。（2）分析硫酸氢氯吡格雷的专利技术现状和发展趋势，进行评估知识产权风险对品牌制药公司研发上市的硫酸氢氯吡格雷的专利保护现状进行检索、统计和分析，重点对原研公司和仿制药公司的专利布局进行系统的分析和研究，对硫酸氢氯吡格雷的仿制药进入中国和欧美市场的知识产权风险进行全面的评估。（3）借鉴国外公司的经验研究国外品牌制药公司的专利保护策略

19、以及仿制药公司在欧美市场中竞争的专利案例，为我国制药企业进入欧美市场提供借鉴。（4）提出中国仿制药企业专利策略在硫酸氢氯吡格雷专利分析和借鉴国外公司经验的基础上，结合国内仿制药企业的特点，为我国仿制药企业提出专利策略，希望能够帮助企业提高驾驭知识产权的能力。1.2.2 数据来源 （1）检索范围本文主要在中国专利数据库(CPRS)、德温特世界专利索引数据库(WPI)、欧洲专利局专利文献数据库(EPODOC)、美化学文摘(CA)、STN国际联机检索系统(STN)、WESTLAW INTERNATIONAL中，对这些数据库中已经收录并公开的专利、非专利文献，以及案例进行检索，检索时间截至2012年7

20、月。（2）一些需要说明的问题关于各年度的申请量问题，由于专利申请从申请到公开最长有18个月的期限，因此，2011-2012年申请的专利可能还有很多尚未公开，因此，2011-2012年度的专利申请量并不完整，没有统计意义。由于外国申请人在中国申请专利时，其翻译成中文的名称可能会有所不同，或者，由于公司兼并和改名等原因名称有所不同，在本文中，为了便于统计，对其名称进行了统一。例如，Sanofi-Aventis公司，名称为“赛诺菲公司”或“圣诺菲公司”或“赛诺菲-安万特公司”等，在本文都称为“赛诺菲公司”。第2章 研究内容与结果2.1中美欧医药知识产权制度药品是直接关系到社会公众身体健康和生命安全的

21、特殊商品，世界各国都制定了严格的药品市场准入制度。由于制药行业对知识产权保护的依存度很高，因而各国在药品市场准入制度中有不少涉及知识产权的规定，这些规定也是仿制药公司必须遵循的。中国的仿制药要进入欧美市场，需要遵循的一个基本原则是药品不能侵犯中国、美国和欧洲的知识产权。因此，必须全面了解中、美、欧的知识产权制度，特别是要重点关注中、美、欧在药品专利保护上的差异。2.1.1 中国、美国和欧洲的知识产权保护制度2.1.1.1中国的药品知识产权保护制度中国的药品知识产权保护制度包括专利保护、商标保护、商业秘密保护、药品行政保护、新药监测期保护和中药品种保护等。（1）药品的专利保护根据中华人民共和国专

22、利法（简称专利法）4-5，新开发的原料药或活性成分、药物制剂、制备工艺、制药用途等均是药品专利的保护对象，可以获得专利保护。专利法还将以获取行政审批所要求的信息而进口、制造、使用专利药品的行为视为不侵犯专利权(即Bolar例外)。（2）药品的商标保护根据商标法6的规定，医药企业已注册的商标、原产地地理标识、计算机网络域名等都是商标保护的对象。（3）商业秘密保护根据反不正当竞争法7的规定，医药领域产品的配方、制作工艺、方法等都可以以商业秘密的形式保护。 （4）药品行政保护根据药品行政保护条例8的规定，在19861992间给予国外专利药品行政保护，获得行政保护权的外国企业在中国市场上享有对某一药品

23、的独占权。（5）新药监测期保护根据药品注册管理办法9的规定，我国对批准生产的新药品种设立了监测期保护制度，对监测期内的新药给予数据保护，SFDA不批准其他企业生产、改变剂型和进口。（6）中药品种保护根据中药品种保护条例10的规定，中药品种保护受保护的对象是在中国境内生产的、已经列入国家药品标准的中药品种。2.1.1.2 美国和欧洲的药品专利保护制度自上世纪90年代与贸易有关的知识产权协定11签署以来，各主要药品市场如美国、欧盟、日本以及中国等之间的知识产权法律总体上逐渐趋同，例如发明专利的保护期限都是20年，新颖性、创造性、实用性的评判标准都类似。但各个国家和地区由于专利法律制度建立的背景、发

24、展的历史等原因，在具体规定上也存在着一些不同之处。因此，了解欧美药品专利保护制度的重点是关注其区别于中国的特殊规定。本论文对这些特殊规定进行了系统的研究。2.1.1.2.1 美国药品专利保护制度的特点(1) 保护客体美国专利法对疾病的治疗方法和药物的治疗用途给予专利保护。(2) 专利期延长美国的药品价格竞争和专利期恢复法12规定，药品的专利保护期最长可延长5年，但一种药物只能延长一个专利的保护期。2.1.1.2.2 欧洲药品专利保护制度的特点(1) 专利保护客体如果发现了已知物质的新医药用途，允许以“用于药物的物质X”或“用于治疗xx疾病的物质X”的形式保护该已知化合物。(2) 欧盟药品补充保

25、护证书欧盟也有与美国类似的专利期延长制度，称为“药品补充保护证书(SPCs)”制度13，其规定药品的专利保护期最长可延长5年。与美国专利期延长只能针对一种药品的一个专利不同，欧盟药品补充保护证书可适用于一种药物的多个基本专利。2.1.2 中国、美国和欧洲药品市场准入中涉及的知识产权制度美国最早在药品市场准入中全面引入涉及知识产权的规定，以达到平衡品牌制药公司、仿制药公司和公众三方利益的目的。此后，欧洲和中国也先后借鉴美国的相关做法，例如，欧洲和中国都引入了美国的Bolar例外、专利链接、数据保护等制度。因而美国药品市场准入中涉及知识产权的规定是最具代表性的。本论文重点研究了美国药品市场准入中涉

26、及的知识产权制度。美国于1984年制定了药品价格竞争和专利期恢复法(简称“Hatch-Waxman法案”)，该法案涉及专利期延长、Bolar例外条款、简化新药申请(ANDA)制度、专利链接制度、数据保护制度等涉及知识产权的相关规定12。（1）专利期延长Hatch-Waxman法案规定，药品的专利期最长可延长5年，但专利延长期加上市后剩余的专利期总计不能超过14年，并且一种药物只能延长一个专利的保护期。（2） Bolar例外Hatch-Waxman法案规定，药品专利到期前他人未经专利权人的同意而进口、制造、使用专利药品进行试验，以获取食品药品监督管理局(FDA)所要求的数据等信息的行为视为不侵犯

27、专利权。（3）简化新药申请(ANDA)Hatch-Waxman法案规定，仿制药厂商寻求仿制药上市时，仅需向FDA提供该仿制药与已批准药品具有相同的有效成分、相同剂型和剂量、相同给药途径和相同的生物等效性，而不需要提供原始新药申请中大量的人体临床试验数据或临床前试验数据。（4）药品专利链接药品专利链接制度，是指FDA在审批药品注册申请的过程中，不仅对药品的安全性、有效性和质量可控性进行审查，同时还适度考虑该药品是否存在侵犯他人专利权的问题。根据Hatch-Waxman法案的要求，FDA出版了经治疗等同性评价批准的药品一书(简称桔皮书(Orange Book)。申请人在提交新药申请(NDA)时需同

28、时提交新药的所有专利信息，NDA批准后在桔皮书中公布这些专利信息。仿制药申请人在申报仿制药(即ANDA)时，必须对列于桔皮书中的专利开出证明书, 以证明其没有构成侵权。这些证明分为4种情况：(1) 没有人提交过相关的专利；(2) 相关的专利已经过期；(3) 相关的专利将要过期的时间，并申明将不在专利过期前上市销售所申报的仿制药；(4) 相关专利是无效的，或者制造、使用、销售所申报的药品不会侵犯相关专利。对于第(1)和(2)种情况，FDA会按正常程序审批；对于第(3)种情况，FDA将在专利到期后批准；对于第四种情况，FDA在收到ANDA公司提供的第(4)种情况的说明后，会在20天内将该说明转告N

29、DA公司，NDA公司在接到通知之后45天之内决定是否到法院起诉ANDA公司。如果法院接受NDA公司的起诉，则FDA主动终止该ANDA的审查30个月，除非在此期间该诉讼了结。30个月之后，ANDA审查继续，审批结果根据法院判决发放。如果ANDA公司挑战第(4)种情况的专利成功，FDA只批准该仿制药上市，给予该仿制药公司180天的市场独占权3。（5）数据保护Hatch-Waxman法案规定，在一定的保护期内，FDA不能依赖新药申请人为了获得首次上市批准而提交的能够证明药品安全性与有效性的未披露的实验数据来批准其仿制药的上市。2.1.3. 药品专利侵权判断原则仿制药公司要判断其生产的仿制药是否侵犯他

30、人的专利权，除了要确定他人的专利权保护范围外，还要了解专利权的侵权判定方法。虽然世界各国判断侵权的标准不同，但是判断的基本原则都大体相同，即都采用全面覆盖原则、等同原则、禁止反悔原则、多余指定原则和现有技术抗辩原则5个基本原则14。（1）全面覆盖原则如果被控侵权物的技术特征全面覆盖了专利的技术特征，则构成侵权。（2）等同原则指被控侵权物中有一个或者一个以上技术特征与专利独立权利要求保护的技术特征相比，从字面上看不相同，但经过分析可以认定两者是相等同的技术特征，则构成侵权。（3）禁止反悔原则专利权人对其申请专利过程中，在与专利局之间的往来文件中所做的承诺、认可或者放弃的内容，在侵权诉讼中不得反悔

31、，这就是禁止反悔原则。（4）现有技术抗辩原则在专利侵权纠纷中，被控侵权人有证据证明其实施的技术或者设计属于现有技术或者现有设计的，则不构成侵犯专利权。（5）多余指定原则多余指定原则，是指在专利侵权判定中，在解释专利独立权利要求和确定专利权保护范围时，将记载在专利独立权利要求中的明显附加技术特征（即多余特征）略去，仅以专利独立权利要求中的必要技术特征来确定专利权保护范围，判定被控侵权物（产品或方法）是否覆盖专利权保护范围的原则。2.2硫酸氢氯吡格雷的专利技术现状和发展趋势2.2.1 市场概况血栓性疾病是一种常见的心脑血管病，是由血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗死而引发机能障碍的

32、各种疾病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死和静脉血栓栓塞。它可以累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和病死率都很高。每年大约有3人发生不同形式的血栓性疾病，严重威胁着人类健康。我国每年死于心脑血管疾病的人数达到300万人以上，存活的患者75%致残，其中40%以上重残，血栓性疾病对人类生命的威胁日益严重15。 药物溶栓疗法是治疗血栓性疾病的重要方法之一。目前在临床上，硫酸氢氯吡格雷（商品名：波立维）是全球抗血栓药物中的霸主，在血栓性疾病治疗中具有不可替代的临床地位。该产品由赛诺菲公司研制，2010年占全球抗血栓药物市场份额达到62%以上，是多年全球销量第二的重磅炸弹级药品，最高年销售曾达102

33、亿美元，2011年全球销售额也有90亿美元。波立维在2001年进入中国。SFDA数据显示，在中国硫酸氢氯吡格雷市场在2010年约为68亿元，2015年预计将达到200亿元16。2012年5月17日，氯吡格雷在美国市场专利保护到期，百亿美元级的“重磅炸弹”成为市场关注的焦点，引发国内外药企争相仿制17。国家食品药品监督管理局（SFDA）药品注册信息显示，SFDA目前正在审批的波立维仿制药有40多家企业，包括2010年的恒瑞医药等5家企业，2011年的天方药业、丽珠制药等25家企业，2012年的湖南迪诺、珠海联邦等13家企业18。未来几年，原研药与仿制药、仿制药与仿制药之间必然爆发激烈的竞争。然而

34、，业内预计，国外原研药厂商因为其单独定价等优势，仍能保持对该类抗血栓药物市场的长期占据，大多数国内仿制药企业仍处于产业链低端的不利位置。专利是影响原研药和仿制药市场状况的重要因素，决定着制药企业竞争的成败。为了全面系统地反映氯吡格雷专利技术的历史沿袭、研究现状和发展趋势，本文就氯吡格雷的基本情况和专利技术情况进行了检索、研究和分析，并在此基础上总结了发展趋势，从而把握科技发展脉搏，进而有指导地进行针对该类药物的技术研发和市场运作，制定切实可行的专利发展战略，在激烈的国际竞争中谋求发展空间。2.2.2 药物的基本信息硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel bisulfate)，化学名(+)-(S

35、)-(2- 氯苯基)-6,7- 二氢噻吩并 3,2-c 吡啶基-5(4H) -乙酸甲酯硫酸氢盐，CAS登记号为-66-6，其自由碱的CAS登记号为-84-2，消旋体的CAS登记号为-48-9，消旋体自由碱的CAS登记号为94188-84-8，硫酸氢氯吡格雷的结构式如下：硫酸氢氯吡格雷是法国赛诺菲-安万特公司研发的新型高效抗血小板聚集药物，能选择性阻断ADP 与血小板受体的结合，商品名Plavix(波立维)。氯吡格雷是第二代二磷酸腺苷受体拮抗剂，是一种无活性的药物前体，进入体内经肝脏细胞色素P450 混合功能氧化酶(CYP450 酶)氧化成为有活性的代谢产物， 该活性产物有一个活化巯基基团， 可

36、与P2Y12(二磷酸腺苷的受体)的半胱氨酸残基形成二硫键，不可逆阻断二磷酸腺苷与其受体的结合， 进而阻断ADP 激活血小板聚集的整个过程，抑制血小板聚集。它的化学结构类似于噻氯匹啶,仅在侧链多一个羧甲基，但它的疗效远高于噻氯匹啶，其活性比噻氯匹啶高50 倍,比口服100mg 阿司匹林高110 倍，并且胃肠道不良反应较少，安全性大大提高19。本品1998 年首次在美国上市，先后在欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等国家和地区上市，并于2001年进入中国市场。2000-2011年，多年来居全球最畅销药品排行榜第二位,具有良好的市场前景。该药由赛诺菲-安万特负责其在美国以外市场的销售，而百时美施贵宝则负

37、责该药在美国市场的销售。据跨国公司业绩显示，百时美施贵宝及赛诺菲的波立维销售业绩斐然。表1. 近几年跨国企业波立维销售业绩年份2006年2007年2008年2009年2010年2011年施贵宝(亿美元)32.5747.5556.0361.4666.6670.87赛诺菲(亿欧元)22.2924.2426.1626.2320.8320.40硫酸氢氯吡格雷在我国的市场份额从2002 年开始一直保持迅猛增长的态势，2004 年起在抗血栓药物的市场份额排名第一。硫酸氢氯吡格雷片目前中国市场仅有赛诺菲安万特原研专利的波立维（75mg7片/盒）及深圳信立泰国产泰嘉（25mg20片/瓶），并享有保护期，201

38、1年全球销量超过100亿美金，中国市场两个企业总销售额约40亿元人民币21。波立维和泰嘉在中国市场两个产品的总销售额约为40亿元，外资产品的市场替代及氯吡格雷本身的市场快速增长，为仿制者提供了强大的信心。随着硫酸氢氯吡格雷化合物专利过期，此前国内波立维和泰嘉双寡头竞争的格局将被打破，未来的价格竞争亦不可避免。2.2.3 硫酸氢氯吡格雷专利技术的现状分析2.2.3.1 文献概况根据对硫酸氢氯吡格雷进行全面的检索，并按照文献类型、国别、主题类型、权利主体等对检索到的文献进行分类统计；其次，由于一种药物的核心专利大多掌握在原研公司手中，因而重点分析了该药物原研公司所申请的专利，了解其专利申请策略，同

39、时也分析该药物的仿制药公司申请的专利，由此了解和把握该药物的专利保护现状和发展趋势。硫酸氢氯吡格雷的文献总体情况和专利概况如表2所示，下文中将分别针以上几类专利进行分析。表2. 硫酸氢氯吡格雷的总文献和专利概况文献分类数量文献总量4351专利978（项）中国专利328（件）美国专利820（件）欧洲专利500（件）原研公司（赛诺菲）专利28（项）上市公司（施贵宝）专利50（项）桔皮书专利4（件）注：同族专利按照一项专利统计.2.2.3.2 基本专利信息分析硫酸氢氯吡格雷的原研公司法国Sanofi-Aventis 公司针对硫酸氢氯吡格雷在世界范围内共申请了28项（族）专利。其中，包含硫酸氢氯吡格雷

40、的基本化合物专利US，保护了氯吡格雷的右旋异构体、及其盐和组合物，该专利已于2012年5月17日过期。在美国FDA的桔皮书中相关专利中还有3件有效专利，均为原研公司Sanofi所有，如下表所示2：表3. 硫酸氢氯吡格雷在Orange Book中的有效专利信息专利号保护内容专利权人有效期至是否进入中国US硫酸氢氯吡格雷右旋异构体、及其盐和组合物Sanofi-Aventis2012-5-17否US硫酸氢氯吡格雷的治疗用途Sanofi-Aventis2014-1-31否US右旋硫酸氢氯吡格雷的2型晶型、及其组合物Sanofi-Aventis2019-12-10是US右旋硫酸氢氯吡格雷的2型晶型的制备

41、方法Sanofi-Aventis2019-12-10是2.2.3. 3 世界范围内专利信息分析2.2.3. 3.1申请量变化趋势图1中给出了世界范围内涉及硫酸氢氯吡格雷的专利申请量随年度的变化情况。世界范围内涉及硫酸氢氯吡格雷的专利申请可以分为三个阶段：从1987年1993年，每年仅有专利少量申请；从1994年2001年，申请量缓慢增长；从2002年2006年，申请量迅速增长；从2007年2010年，申请量趋于平稳，并处于较高的水平。反映出硫酸氢氯吡格雷正处于技术生命周期的成熟期，也同时反映出该类药物市场竞争激烈，专利布局日趋严密和完善的特点。图1. 硫酸氢氯吡格雷世界范围内专利申请量年度分布

42、图2.2.3.3.2. 专利保护主题的领域分布从图中可以看出，世界范围内涉及硫酸氢氯吡格雷的专利保护主题的技术领域主要集中在该药物的组合物或制剂、用途上，分别占总申请量的36%和27%；涉及化学制备方法和中间体的申请占总量的21%；化合物晶体申请占总量的6%；关于生物学制备方法或检测方法、以及在医用材料应用的申请分别占了较少的份额4%。关于已知化合物的新药物组合物或新剂型、新的制备方法方面的技术主题占了专利申请的绝大多数，说明对于该类药物的专利申请和研发是紧紧围绕仿制药的二次开发进行的。图2. 硫酸氢氯吡格雷专利保护主题的领域分布图2.2.3. 3.3专利国家和地区分布情况对世界范围内涉及硫酸

43、氢氯吡格雷的专利申请分别利用公开号和优先权号进行的国别统计。按照优先权号统计如图3所示。排在第一位的美国的专利申请量占总量的13%，排在第二位的欧洲占总量的10%，可以看出美国和欧洲作为世界上市场份额最大的医药市场的重要性。其他还有较多专利申请的国家是加拿大、日本、澳大利亚、印度、韩国和墨西哥分别占总量的3%7%。WO国际专利申请量占了较大的份额15%，这意味着该类药物在多个国家或地区寻求保护，体现了专利申请和市场的国际化。图3. 硫酸氢氯吡格雷专利地区分布图（按公开号统计）按照优先权号进行统计，如图4所示。排在第一位的仍然是美国，且与根据公开号统计的结果相比，专利申请量所占份额扩大了1倍多，

44、达到31%，这说明在该药物的技术研发上，美国的原创性较高，技术实力很强。中国和印度的排名显著上升到了第二位和第三位，分别占总量的8%和7%，反映出中国和印度在该药物领域的技术实力较强，达到了较高的水平。而欧洲和日本的份额有所下降，说明在该药物领域欧洲和日本的技术实力水平不高。原先占有公开号份额较多的澳大利亚和加拿大，其优先权数量跌出了前十名，说明其在该领域的技术实力不强。图4. 硫酸氢氯吡格雷专利地区分布图（按优先权号统计）根据该药物分布的主要国家和地区美国、欧洲和中国的专利申请量趋势图可以看出，欧洲和美国起步较早，并在美国得到快速的发展，申请量迅速增长，目前逐渐趋于平稳状态。在中国起步较晚，

45、经过一段迅速增长期得到大幅度提高，目前仍有增长的趋势。图5. 全球主要国家和地区硫酸氢氯吡格雷专利申请量趋势图2.2.3.4中国专利信息分析2.2.3.4.1 申请量变化趋势图 6. 硫酸氢氯吡格雷中国专利申请量趋势从1996年2001年，涉及硫酸氢氯吡格雷的中国专利申请量逐年增多；从2002年2010年，涉及硫酸氢氯吡格雷的中国专利申请量迅速增长，2005年至今，增长速度放缓。国内申请量在2007年以前，小于国外在华申请量；从2008年开始，国内申请量迅速增长，并超过国外申请量。2.2.3. 4.2. 各国在华专利申请数量排名在中国专利申请中，数量最多的来自中国的申请人，占了总量的39%，体

46、现出我国具有较强的研发能力，也反映出我国企业和科研机构对于该类药物的高度重视。在向中国提交专利申请的国家中，美国在中国的专利申请排名第二，占总量的26%；而作为该药物的原研公司SANOFI所在的国家，法国排名第三位，占总量的8%，一方面由于美国和法国在该药物领域的技术实力处于世界领先水平，另一方面也说明了他们在该药物领域对于中国市场的重视。另外，一些欧洲发达国家、亚洲的韩国和日本，也占了一定的份额，体现了其对于该类药物技术研发活跃和对中国市场的重视。图7. 硫酸氢氯吡格雷各国在华专利申请量分布图2.2.3. 4.3. 主要申请人排名从硫酸氢氯吡格雷专利申请人排名来看，在申请量排名前10位的申请

47、人中，有5位为国内申请人，以及5位国外申请人，均为企业。表4. 硫酸氢氯吡格雷专利申请人排名表排名申请人申请量1先灵公司162赛诺菲公司112IRM责任有限公司114北京阜康仁生物制药科技有限公司105浙江华海药业股份有限公司86贝林格尔英格海姆国际有限公司77默克公司69鲁南制药集团股份有限公司510天津红日药业股份有限公司510深圳信立泰药业股份有限公司5申请量最多的前3位申请人为：该产品的原研公司赛诺菲公司，主要涉及硫酸氢氯吡格雷的剂型、晶型及其制备方法、异构体及其拆分方法等；国外企业申请人先灵公司，主要涉及硫酸氢氯吡格雷的衍生物及其制备方法；还有国外企业申请人IRM责任有限公司，主要涉

48、及硫酸氢氯吡格雷的衍生物及其制备方法。国内申请量较多申请人北京阜康仁生物制药科技有限公司、浙江华海药业股份有限公司、鲁南制药集团股份有限公司、天津红日药业股份有限公司、深圳信立泰药业股份有限公司，分别拥有511件专利，主要涉及化合物的制备方法，异构体的拆分方法、组合物及其制备方法等。2.2.3. 5 原研公司和国外仿制药公司专利信息分析2.2.3.5.1 原研公司专利分析硫酸氢氯吡格雷原研公司赛诺菲公司在全球范围内分层次进行了严密的布局。赛诺菲公司共在全球范围内申请了28项专利族，如下表所示。该公司专利申请可分为两个阶段：第一个阶段为该药物1998年上市以前，专利保护了硫酸氢氯吡格雷的化合物、

49、衍生物和用途等核心和基本专利，数量较少，专利申请的时间间隔较长约2-3年；第二个阶段为该药物上市以后，专利保护主要集中在组合物、化合物的制备方法、化合物晶体和换控释制剂等外围和后续专利上，这个阶段专利数量迅速增加，专利申请密集，特别是1998年左右该药物刚刚上市的，短时间内申请了大量的组合物和制备方法专利。许多专利申请进入中国并获得授权。赛诺菲公司关于硫酸氢氯吡格雷的所有专利申请均表现出较强的时间和类型规律，体现了有效的专利保护策略，非常值得我国新药研发企业和仿制药企业借鉴和学习。 表5. 硫酸氢氯吡格雷原研公司赛诺菲公司专利分析表年份专利技术领域化合物衍生物用途组合物化合物制备方法晶体缓控释

50、制剂20122011WO2011-IB51736 热熔包衣制剂、及其制备方法2010CA2010- 阿司匹林联用; WO2010-IB53904 厄贝沙坦联用2009200820072006WO2006-FR1466 缓释制剂2005WO2005-US13279萘-1,5-二磺酸盐及其结晶; WO2005-US13146氢溴酸盐晶体WO2005-EP8719 Ph控释制剂200420032002WO2002-HU54 中间体的拆分方法20012000WO2000-FR1086 口服制剂; WO2000-FR2270 组合物及用途; WO2000-FR3127 片剂的制备方法WO2000-FR3

51、127 片剂制备方法1999WO1999-FR2003 注射剂; WO1999-FR2128 组合物及其用途WO1999-HU76 中间体制备方法WO1999-FR1371 右旋硫酸氢氯吡格雷的2型晶型、及其制备方法和组合物1998 (上市)WO1998-FR1172 药物联用组合物及其用途WO1998-FR441; WO1998-HU48; WO1998-HU47; WO1998-HU46; WO1998-FR2082 制备方法及中间体1997WO1997-FR296; WO1997-FR1353 药物联用组合物1996WO1996-FR1706 冻干制剂19951994EP1992- 氯吡

52、格雷旋光异构体及其盐的用途、组合物US1994- 硫酸氢氯吡格雷的治疗用途199319921991EP1991- 氯吡格雷自由碱旋光异构体199019891988EP1988-右旋硫酸氢氯吡格雷年份化合物衍生物用途组合物化合物制备方法晶体缓控释制剂专利技术领域2.2.3.5.1 仿制药公司专利目前，大多数硫酸氢氯吡格雷的仿制药公司也围绕该药物在世界范围内申请了众多专利，包括向仿制药企业所在国家和美国本土申请并获得专利，对其仿制药产品形成了有力的保护。仿制药企业的专利信息如下表所示。表6. 硫酸氢氯吡格雷仿制药厂商专利信息仿制药公司专利数量美国专利数量WOCKHARDT LTD104TEVA99

53、SUN PHARMA GLOBAL60TORRENT PHARMS LTD31AUROBINDO PHARMA LTD20MYLAN PHARMS INC21APOTEX INC11DR REDDYS LABS10GATE PHARMS00ROXANE002.2.4 硫酸氢氯吡格雷的专利纠纷案例各大品牌制药公司经过几十年甚至上百年的发展，对欧美的知识产权法律制度和药品市场准入制度已经非常熟悉，因而能够灵活利用这些制度设下各种各样的壁垒，阻止仿制药上市，从而获得最大的利润。例如，专利药公司通过申请基本化合物专利和后续的盐及其水合物专利、制剂专利、方法专利等，使得原研专利药物享受相当长时期的垄断保

54、护期，成功阻止仿制药厂商开发仿制药。此外，品牌制药公司还会通过专利侵权诉讼、授权仿制药、增加或删除桔皮书中的某些专利等各种策略，来阻碍仿制药申请的审批进程。但此同时，国际上许多成熟的仿制药公司长期研究欧美的知识产权制度及药品市场准入制度，寻找专利药知识产权保护体系中存在的漏洞，进行仿制和挑战，获得了巨大的利润。例如，印度第一大制药企业Ranbaxy公司累计向美国FDA提交了241个ANDA申请，其中142个获批，并成功挑战了头孢呋辛酯、默克公司的辛伐他汀、辉瑞公司的阿托伐他汀、阿斯利康公司的埃索美拉唑、缬更昔洛韦盐酸盐等药物的专利，均获得了180天的市场独占权。中国作为欧美仿制药市场上的后来者

55、，积累少，经验不足。国外制药公司具有丰富的知识产权运用经验，为我国仿制药企提供了很好的借鉴。一方面，要了解品牌制药公司如何灵活应用各种法律法规进行知识产权布局阻止仿制药进入；另一方面，也要借鉴国外仿制药公司挑战品牌制药公司的经验，提高自身应用这些法律法规的能力。作为优秀非专利药企业的典型代表，以色列梯瓦、印度南星、瑞迪博士等公司屡屡向品牌药品发起专利挑战，这背后的技术综合实力不容小觑。国内制药企业在加大创新力度的同时，尽可能拓展非专利药开发思路。因此，本论文对Apotex公司与赛诺菲-安万特、百时美施贵宝两家公司之间关于硫酸氢氯吡格雷的专利纠纷案例进行了分析研究。2.2.4.1 案例介绍美国食品和药物管理局2012年5月17日批准了血小板聚集抑制剂波立维（硫酸氢氯吡格雷）仿制药的生产，这种药物有助于减少血小板在动脉血液中的聚集和血栓的形成，降低心脏病发作和中风的风险。氯吡格雷之前被FDA批准用来治疗近期心脏病发作或中风的患者，也可用来治疗动脉部分或全部堵塞的外周动脉疾病患者。FDA批准的仿制药和品牌药品拥