中试放大与生产工艺规程(新)课件

1、中试放大和生产工艺规程(新)、第5章中试放大和生产工艺规程、中试放大和生产工艺规程(新)、中试放大和生产工艺规程(新)、物料平衡、生产工艺规程、学习内容、中试放大和生产工艺规程(新)、第1节中试放大、第1节中试放大的目的、验证、审查和改进由实验室工艺研究确定的反应条件，以及研究选定的工业生产设备结构、材料、安装和车间布局等。为正式生产以及材料质量和消耗等提供数据。中试放大和生产工艺规范(新)。化学和制药工艺研究的实验室过程完成后，通常需要进行比小规模试验大50-100倍的中试放大，以进一步研究某一规模装置各部分反应条件的变化规律，解决实验室阶段尚未解决或发现的问题。第二，扩大试验规模的重要性要

2、求在开发用于临床试验、药物试验和样品保留观察的新药时有一定数量的样品。根据药物的剂量和疗程的持续时间，通常需要2-10千克的量，这在一般实验室条件下难以完成。中试放大和生产工艺流程(新增)，2、中试放大的重要性，在确定工艺路线后，化学合成反应或生物合成反应的每一步不会因小试、中试放大和大规模生产条件而发生显著变化，但每一步的最佳工艺条件可能需要根据不同的外部条件如试验规模和设备进行调整。产率低于小规模实验，甚至不能得到产品。产品质量不合格；溢出或爆炸等安全事故及其他不良后果。中试放大和生产工艺规范(新)、中试放大和生产工艺规范(新)、3、中试放大方法、数学模拟放大方法计算机技术放大方法，这是今

3、后的主要发展方向。(数字工厂)，相似的放大方法主要是用相似的理论进行放大。当应用于物理过程时，它有一定的局限性。(非线性)、经验放大法主要依靠经验通过逐步放大来探索反应器的特性(试验装置、中间装置、中型装置、大型装置)。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，这也是化学研究中的主要方法。三、中试放大和生产工艺规程(新)，3、中试放大研究内容，当选定工艺路线和工艺流程时，在中试放大中暴露出难以克服的重大问题，需要审查实验室工艺路线，修改其工艺流程。(1)审查生产过程，目的是(1)降低产品成本；(2)优化生产工艺；(3)确保质量，实现有效的过程控制；(4)安全生产，包括劳动保护和废物处

4、理各方面的安全，以保持环境的可持续发展。中试放大和生产工艺规范(新)，溶解无水乙醇，然后加入非极性溶剂二氯甲烷结晶并分离出杂质。中试放大和生产工艺规范(新增)，硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大有铅阳极腐蚀问题，电解槽定期拆卸和清洗等。中试放大和生产工艺规范(新)，2。设备材料和形式的选择。当开始中试放大时，应考虑各种所需设备的材料和类型，并检查它们是否合适。应特别注意接触腐蚀性材料的设备材料的选择。例如，含水量小于1%的二甲基亚砜对钢板的腐蚀很小，当含水量超过5%时，对钢板的腐蚀很强。铝板可以用作反应容器。中试放大和生产工艺规范(新)，3。搅拌器类型和搅拌速度的研究药物合成反应中的大多数

5、反应都是具有大热效应的非均相反应。在中试放大过程中，必须仔细研究搅拌器的类型为了获得更合适的反应条件，需要对放热反应的进料速度、反应罐的传热面积和传热系数、制冷剂等主要影响因素进行深入的实验研究，以掌握它们在中试装置中的变化规律。进一步研究反应条件，中试放大和生产工艺规范(新)，中试放大和生产工艺规范(新)，三氯乙醛二甲酯20%甲醇钠，140，10105Pa，三氯乙醛二甲酯20%甲醇钠，140，常压，分馏塔，实验室条件：中试放大条件：中试放大和生产工艺规范(新)，大量盐酸，加快了反应速度，但产品质量和收率明显下降。盐酸越少，产率和质量越好，但反应温度或时间不相应改变，也会影响产率。中试放大和生

6、产工艺(新)，中试放大：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80: 100: 3.6，中试放大：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80: 50: 2.2，o，o，中试放大和生产工艺(新)。在中试放大阶段，由于加工材料的增加，有必要考虑如何使反应和后处理的操作方法适应工业生产的要求，特别注意缩短工艺和简化操作。中试放大：正温度系数反应，5。工艺流程和操作方法的确定，中试放大和生产工艺规范(新)，母液趁热分离，反应罐中的席夫碱不经纯化直接用于下一步。中试生产，缓慢冷却，席夫碱缓慢分解，难以结晶。(1)原辅材料和中间体的物理性质和化学参数的测定。例如，二甲基甲酰胺与强氧化剂按一定比例混合，容易引起爆炸。2)原辅材料和

7、中间体质量标准的制定。例如：磺胺嘧啶中间体4-氨基-2，6-二甲基嘧啶：6。原辅材料和中间体的质量控制、中试放大和生产过程程序(新)、中试放大和生产过程程序(新)、中试放大、物料平衡、生产过程程序、学习内容、中试放大和生产过程程序(新)、第2节物料平衡、物料平衡是指产品的理论产量和实际产量或物料的理论消耗和实际消耗之间的比较。通过物料平衡计算，得到进出某一工艺或设备的各种物料的数量、组成和含量，包括产品质量、原辅材料消耗、副产品数量、“三废”排放、水、电、蒸汽消耗等。物质平衡是化学计算中最基本、最重要的内容之一。通过物料平衡，可以对生产过程进行深入分析和定量理解。一、中试放大和生产工艺规程(新

8、)，第2节物质平衡，第一，物质平衡的理论基础物质平衡是研究一个系统的投入、产出和组成的变化，即物质平衡。所谓系统是物料平衡计算的范围，它可以是一个或多个设备、一个单元操作或整个化学过程。物料平衡计算的理论基础是质量守恒定律：进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量=反应器中的累积量、中试放大和生产工艺规程(新)。其次，确定了物料平衡计算的计算依据和年度设备运行时间。1.常用的物料平衡计算依据如下：(1)以每批操作为基础，适用于批量操作设备、标准或设定设备，其中化学药品的批量操作最为常见。(2)基于单位时间，适用于连续运行设备的物料平衡计算。(三)原辅材料消耗定额按公斤计算。中试放大

9、和生产工艺规范(新增)，连续操作设备按年8000 7000 h作为设计计算的依据。2、每年设备运行时间，车间设备每年正常开工生产天数一般计算为330天，其中剩余36天3、中试放大和生产工艺流程(新增)3、收集相关计算数据、反应物配料比、原辅材料名称、浓度、纯度或成分、半成品、成品和副产品、转化率、阶段产率、车间总产率等。对于某一组分，反应物消耗的材料量与投入反应的材料量之比简称为该组分的转化率。通常用百分比表示。中试放大和生产工艺规范(新)中，重要产品的实际产量与从输入原材料计算的理论产量的比率也表示为百分比。一般来说，产量是由哪种主要原料计算出来的。3。产量(产量)，中试放大和生产工艺(新)

10、，4。选择性。在各种主要产物和副产物中，主要产物的比例或百分比可以用符号表示，原料转化率(X)、产物收率(Y)和选择性()之间的关系可以表示为：中试放大和生产工艺(新)，例如甲氧苄啶生产中由没食子酸通过甲基化反应制备三甲氧基苯甲酸的工艺。测量25.0千克没食子酸和2.0千克未反应的没食子酸，产生24.0千克三甲氧基苯甲酸。计算了转化率、选择性和产率。中试放大和生产工艺规范(新)5。总车间产量，一个化学合成药物生产过程包括几个物理和化学反应过程。每个过程都有一定的产量。车间总收率与各工序收率的关系为：中试放大和生产工艺规范(新)，Y1=83.1%，Y2=91.0%，Y3=86.0%，Y4=76.

11、5%，Y5=78.0%，Y6=78.0%，精细，Y7=91.0%，中试放大和生产工艺规范(新)，收集和计算必要的基础数据。(2)列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定的条件画出流程图。(3)选择材料计算基准。(4)进行物料平衡计算(5)列出物料平衡表(3废料排放表)的输入和输出，计算原辅材料的消耗定额(kg)。第四，材料计算、中试放大和生产工艺规范(新)的步骤。例如，乙苯用混合酸硝化，作为原料(工业)的乙苯的纯度为95%，在混合酸(硝酸332%，硫酸456%，硫酸12%)中，硝酸的过量比例(硝酸过量与理论消耗的比例)为0.052，转化对、邻位和间位分别为52%、43%和4%。如果每年

12、300吨对硝基乙苯的产量是300天，试着用一天作为硝化反应物料平衡的基础。(1)每天生产的对硝基乙苯的量为3001000/300=1000千克(2)每天进料的乙苯，(纯乙苯)，x=1351/0.95=1422千克(工业产品)，(3)每天生产的邻、间硝基乙苯，(4)每天生产的混合酸，(4)中试放大和生产工艺规范(新) 中试放大和生产工艺规范(新)、最终制表材料平衡、中试放大和生产工艺规范(新)、中试放大和生产工艺规范(新)、中试放大、材料平衡、生产工艺规范、学习内容、中试放大和生产工艺规程(新)、第3节生产工艺规程药品生产质量管理规范是使药物生产从原始生产走向现代工业生产的管理规程。 制药设备、

13、材料来源和服务环境保护应通过ISO9000国际标准体系认证。ISO9000体系是由国际标准化组织发布的一系列质量和质量保证的国际标准。GMP质量体系和ISO9000体系应有机结合。中试放大和生产过程程序(新的)，制药过程有效性是按照GMP原则，系统地论证药品生产的步骤、过程、设备、原料和人员等因素，建立过程信息收集和评价文件。从流程的开发阶段开始，它通过制药工艺验证、中试放大和生产工艺程序(新)。根据国家药品监督管理局新药评审办法的规定，原料制备工艺的研究数据和文件是申请新药时提交的第5号数据。对于原料，应包括试生产路线、反应条件、工艺流程图、化学原料来源和质量标准、中间体、产品精制和质量控制

14、方法。这些是生产单位制定生产工艺规程、岗位操作方法或标准操作规程的依据。药品生产质量管理规范(1998年修订)第八章文件第62条规定，产品生产管理文件包括生产过程程序、岗位操作方法或标准操作程序。一、中试放大和生产工艺规程(新)，中试放大阶段的研究任务完成后，可以根据生产任务的基础设施设计，选择和确定定型设备，设计和制造非晶设备。根据施工图，进行生产车间或厂房、设备安装和辅助设备安装等。试运行合格且短期试生产达到稳定水平后，即可启动生产工艺程序。生产工艺规范是指生产一定数量的成品所需的原材料和包装材料的数量，以及一份或一套有关工艺、加工说明、注意事项和生产过程控制的文件。一、中试放大和生产过程

15、程序(新增)，一、生产过程程序的主要作用，生产过程程序是以科学理论和必要的生产过程试验为基础，在技术人员和生产工人总结生产实践的基础上进行的。生产过程计划的作用如下：1。生产过程规划是组织工业生产的指导性文件。只有根据生产过程计划安排和安排生产，才能保持各生产环节之间的协调，并按计划完成生产任务。只有严格按照工艺流程组织生产，才能保证药品质量，保证生产安全，提高生产效率，降低生产成本。中试放大和生产工艺规程(新)，2。生产工艺规程是生产准备的基础，化学合成药物在正式投入生产前必须做大量的生产准备。按工艺流程供应原辅材料，应建立原辅材料、中间体和产品的质量标准，以及反应器和设备的调试、特殊工艺设

16、备的设计和制造等。3、中试放大和生产工艺规程(新)。是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件，在新建和扩建生产车间或工厂时，必须以生产工艺规程为依据。首先确定所生产品种的年产量；其次，确定反应器和辅助设备的尺寸和布局。然后确定车间或工厂的面积，以及原辅材料的储运、成品的精制、包装等具体要求；最后确定生产工人的工种、等级、数量和技术人员，并根据生产工艺规程逐项安排能源、供电等各种辅助部门。中试放大和生产工艺规程(新)，2。制定生产工艺规程的原始数据和基本内容。制定生产工艺规程的目的是：保证药品质量，保证较高的劳动生产率，制定必要的“三废”处理措施和安全生产措施，减少人力物力消耗，降低生产成本。制

17、定一个经济合理的生产工艺计划。药品质量、劳动生产率、产量、经济效益和社会效益是相互联系、相互制约的。中试放大和生产工艺规范(新增)，一种药物可以采用几种不同的生产工艺，但其中之一必须是最合理、最经济和最能保证特定条件下产品重量的。人们写下所有的内容(1)名称(通用名称、商品名称、化学名称和英文名称)；(2)化学结构式、分子式和分子量；(3)物理和化学性质，包括性质、稳定性和溶解性；(4)质量标准和检验方法。质量标准是指企业内部控制标准、卓越质量标准和出口执行标准等一系列标准。检验方法包括准确定量分析方法、杂质检验方法和杂质最大值检验方法等。(5)药理作用、不良反应、临床用途、适应症和用法，对于大宗药物，主要指药理作用