食品毒理学 课件 第三章外源化学物的生物转运

第三章

外源性化合物在体内的生物转运与转化掌握外源性化合物在体内的来龙去脉1掌握生物转化反应及意义2熟悉外源性化合物在体内的分布与贮存3了解毒物动力学4目的要求本章主要内容

第一节概述

第二节生物转运和生物膜

第三节吸收

第四节分布

第五节排泄吸收（Absorption)分布（Distribution)代谢（Metabolism)排泄（Excretion)第一节概述生物转运——吸收、分布与排泄生物转化——代谢变化一、外源化学物的体内动态（ADME过程）外源化学物[接触]皮肤肺消化道粪[接触]肝〖吸收〗[再吸收]胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]图3-1外源化学物在体内的动态过程[排泄]吸收分布代谢排泄外源性化学毒物经与机体接触部位进入体循环的过程由体循环分散到全身组织细胞中外源性化学物及其代谢物通过排泄过程离开机体ADME过程机体对化学物进行一系列处置的过程（ADME过程），统称为毒物动力学(毒动学，toxicokinetics)

在组织细胞内经酶催化发生化学结构与性质变化过程，在代谢过程中可能形成新的衍生物以及分解产物生物转运（biotransport)——吸收、分布与排泄生物转化（biotransformation)——代谢变化指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过程指外源性化合物的代谢变化过程，即外源性化合物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程biotransportation

（生物转运）外源化学物质位置变化。（A、D、E）biotransformation（生物转化）外源化学物质化学结构变化。（M）毒动学123了解毒物在体内的过程为中毒机理提供线索提供接触生物学标志和中毒诊断指标研究ADME过程的意义第二节

生物膜与生物转运一、生物膜（biomembrane)生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进入机体的毒物，都必须透过生物膜。所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构生物膜的多孔性（4nm~70nm)生物膜的功能能量转换物质运送信息识别与传递通道蛋白生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障生物膜和生物转运简单扩散滤过内吞作用外吐作用主动转运促进扩散被动吸收（passivetransport)特殊转运(activetransport)膜动转运(cytosis)

化学物通过生物膜的转运方式二、被动吸收（passivetransport

）特点：（1）顺浓度差转运；（2）不耗能。简单扩散又称脂溶扩散促进扩散又称载体转运滤过又称水溶扩散（1）简单扩散（lipiddiffusion）

大多数外源化学物质是通过该方式转运影响因素：

①膜两侧浓度差：外源化学物质在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止；

②外源化学物质的脂溶性：外源化学物质的脂溶性用脂/水分配系数表示，分配系数越大，物质扩散就越快；

③外源化学物质的解离度：非解离型外源化学物质因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜；

④外源化学物质的pKa及所在环境的pH决定外源化学物质的解离度。

化合物在脂质中的溶解度脂／水分配系数(lipid／waterpartitioncoefficient)是表示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)，指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。脂／水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。归纳：

弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。简单扩散的特点顺浓度梯度，不需要消耗能量毒物与生物膜不发生化学反应生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程毒理学意义：一般情况下：外源性化合物是通过简单扩散进行生物转运的。（2）促进扩散（facilitateddiffusion）通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩散，不需供应ATP两种类型：

①一种是所谓“载体”为中介：特点是：结构特异性饱和性竞争性抑制不消耗ATP②另一种是所谓“通道”为中介：膜上存在多种离子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+电压依赖性通道（VDC）受膜两侧电位差的影响，化学依赖性通道（CDC）主要受化学物质决定。根据通道开关的条件可分为：电压门控通道化学门控通道机械门控通道

（3）滤过扩散（filtration）：指分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等受流体静压或渗透压的影响，通过膜孔被动转运。影响滤过转运的因素化学物分子量的大小0.4nm孔通道：<200的分子4nm孔通道：水分子、无机离子、有机离子70nm孔通道：<60000分子主动转运(activetransport)外源性化学物透过生物膜由低浓度向高浓度处移动的过程

特点：（1）逆浓度梯度转运，消耗能量；（2）需要载体，转运具极限性；（3）选择性转运；（4）竞争性抑制。

转运体（transporter)及其家族多种药物的抗性蛋白多种抗药性蛋白有机阴离子转运多肽有机阴离子转运体有机阳离子转运体核苷酸转运体二价金属离子转运体肽转运体四、膜动转运（cytosis

）内吞作用（吞噬、吞饮）

某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。外吐作用胞吐又称胞裂外排或出胞，递质释放。特点：生物膜结构改变，具有特异性，消耗能量吞噬作用胞饮作用液体或极小的颗粒物质较大的固体颗粒物质第三节毒物的吸收（Absorption)外源化学物质生物膜屏障

血液循环吸收（Absorption)

外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程称为吸收。吸收方式：被动吸收吸收的主要途径（routesofabsorption）胃肠消化道吸收呼吸道皮肤次要的还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等，在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。

不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊>腹部>额部>手掌>足底。

小分子脂溶性、挥发性的物质或气体如乙醚、SO2、NO2、Cl2、光气等可从肺泡上皮细胞迅速吸收。消化道

口服吸收的主要部位是小肠。外源化学物质从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进入肝，再进入血液循环。

首过效应。呼吸道皮肤注射，肌注比皮下注射吸收快。其他途径一、消化系统吸收

经消化道吸收的特点和影响因素消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。但主要在小肠。吸收的方式：主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运消化系统大体解剖图胃组织学结构HE染色40倍HE染色400倍小肠结构

影响因素1.酸碱度血浆与胃肠道间的pH值差别决定一个弱电解质是进入血浆还是从血浆排入胃肠。在酸性环境下，脂溶性大的则易吸收，弱碱性化学物质在胃内易解离不易吸收在偏碱性的肠道中，碱吸收好，酸吸收差

2.溶解度固体毒物在溶液状态下才被吸收。所以毒物的水溶性越高，它的潜在危害性就越大。3.胃肠道内容物胃肠道的内容物能促进或阻止毒物的吸收。胃内充满饲料、蛋白质和黏液蛋白可减少毒物的吸收。小肠内含有的各种酶系，能使与毒物结合的蛋白分解，从而促进毒物的吸收。4.肠内菌丛的影响肠内菌丛具有相当强的代谢酶活性例如菌丛代谢酶可使芳香族硝基化学物转化成致癌性芳香胺、使苏铁苷(cycasin，甲基氧化偶氮甲醇的葡萄糖醛苷)分解转化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。肠内微生物特别影响着外源化学物的再吸收例如从胆汁排入小肠内的葡萄糖醛酸结合型外源化学物代谢产物，由于脂／水分配系数低，在小肠上段基本不被吸收，但被微生物解离后就被再吸收入血液。

外源化学物质在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化学物质的功能，未被代谢的化学物原形和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身，这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称首过效应。

首过效应（first-pasteffect）：二、呼吸道吸收肺泡的生理结构特点不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身主要通过简单扩散气体、蒸汽与气溶胶经肺吸收的影响因素不同呼吸道吸收：存在于空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。

从鼻咽至肺泡各部由于结构不同，对毒物的吸收不同；愈入深部，表面积愈大，停留时间愈长，吸收量就愈大，肺泡表面积甚大，又布满毛细血管，故通过肺泡的吸收速度仅次于静脉注射。吸收量增加易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。呼吸系统示意图呼吸道分布示意图肺泡和终末细支气管微细结构肺泡肺-血屏障1、气态毒物经肺吸收的影响因素气体在肺泡与血浆中的浓度差肺的通气量与血流量气态毒物相对分子质量及在水中的溶解度：易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶性较差的在肺泡吸收，脂水分配系数大者吸收速度相对较高。血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡中的浓度之比。血/气分配系数越大，即在血液中溶解度越高，表示该气体越容易被吸收。例如乙醇的血／气分配系数为1300，乙醚为15，二硫化碳为5，乙烯为0.4，说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易被吸收。

2、气溶胶毒物经肺吸收的影响因素粒子大小：气溶胶的直径>10um：多数被阻留在上呼吸道5~10um：沉降作用，留在气管和支气管1~5um：呼吸道深部<1um：肺泡水溶性：溶解度大的易于在上呼吸道吸收，溶解度低的易于到达肺泡吸收在毒理学中，有意义的颗粒直径为0.1~10μmPM2.5三、皮肤吸收1.吸收特点穿透阶段：外源性化合物透过皮肤表皮，即角质层的过程吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，并被血液吸收吸收方式：简单扩散皮肤组织学结构示意图（1）皮肤组织学结构示意图（2）表皮真皮皮下组织角质层透明层颗粒层有棘层基底层：生成新表皮细胞乳头层：输送养分、含水分、弹性蛋白网状层：含水分、弹性蛋白、胶原蛋白、提供张力环境污染物的皮肤吸收环境污染物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺

表皮角质层,阻止MW>300

连接角质层,阻止水溶性物质

基底膜血液2.经皮肤吸收的主要影响因素理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液皮肤的完整性：人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，外源性化合物的穿透速度有别：阴囊>腹部>额部>手掌>足底环境因素：温度、湿度四、其他途径经眼吸收：局部作用先于全身作用经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射吸收途径的毒理意义不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓度以及毒效应。由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效率大于皮肤。肺泡呼吸膜>消化道粘膜>皮肤第四节毒物的分布指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程血液循环中的外源化学物按浓度梯度从血液向组织液分布一、分布（distribution)

组织局部的血流量游离型化学物的浓度梯度从毛细血管向实质细胞的转运速度外源化学物与组织的结合点亲和程度分布情况影响因素特点：外源性化合物在体内的分布属不均匀分布

毒物被吸收后在各组织内的分布是不均匀的。一般组织血流量大者，转移的较迅速。血流量大的器官就有可能含有较多的转移毒物肾上腺和甲状腺，虽然血流总体积小，但对其相对组织重量而言，血流量较大，因而这些器官也有较高的毒物浓度。总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大，脂肪和骨骼中最小肾上腺和甲状腺，虽然血流总体积小，但对其相对组织重量而言，血流量较大，因而这些器官也有较高的毒物浓度。总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大

血液游离态蛋白结合态毒物消化道胆肝代谢肾\肠\乳排泄靶器官游离结合组织贮留毒性毒物在体内分布模式图显示毒物在体内转移、分布和排泄的情况二、器官分布

毒物在体内分布的方式

血流中直接与血细胞或血浆成分发生反应而呈毒性作用经酶催化作用、生物转化作后，毒性减低或增加影响对靶器官或组织的毒性作用暂以相对无活性的形式存在于某些组织或器官中，与血液中的毒物保持动态平衡胎盘屏障乳腺的通透性血脑屏障有些毒物在乳腺组织内的分布量比其他组织少。毒物分布到乳腺后可经乳汁排泄是循环血液与神经系统之间脂肪组织厚度增加的结果，而且毛细血管细胞彼此连接。它能将一般的水溶性毒物阻止在大脑之外。三、体内的屏障123毒性物质与某些器官或组织的细胞成分结合的很紧密时，该物质在这些器官或组织中保留一段时间，即为蓄积。保留毒物器官或组织被称为储留库。毒物在组织内蓄积的时间长短不一。有些可长期隐藏在组织内，其量可逐渐积累，暂不显示毒性作用。

四、外源化学物在组织的储存体内主要的贮存库

血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白肝脏和肾脏作为贮存库脂肪组织作为贮存库

骨骼组织作为贮存库与血浆蛋白的结合Ｄ＋Ｐ可逆性结合ＤＰＤＰ暂失活性暂时贮存不能跨膜转运不易代谢排泄有竟争置换作用分子量增大氟骨病贮存库的毒理学意义（双重）对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中化学毒物的量可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害第五节排

泄

(Execration)排

泄

指吸收的毒物及其代谢产物被有机体消除的过程。毒物经过转化和排泄，可使有机体内部毒物的浓度降低。

生物半衰期（t1/2）：外源化学物在体内的量减少到二分之一时所需的时间

排泄的主要途径经肾脏随尿液