《脂质代谢》课件VIP

脂质代谢课程概述1脂质定义分类脂类物质的基本特性与分类体系主要功能能量储存、膜结构、信号传递3代谢过程脂质的定义物理特性不溶于水溶解性溶于有机溶剂分子组成脂肪酸及其衍生物脂质的分类1分类基础按化学特性与结构分类2不可皂化脂质无酯键结构3可皂化脂质含酯键结构不可皂化脂质胆固醇细胞膜的重要组成类固醇激素前体脂溶性维生素维生素A：视觉功能维生素D：钙磷代谢维生素E：抗氧化维生素K：凝血因子可皂化脂质甘油三酯能量储存的主要形式磷脂细胞膜的主要成分鞘脂神经组织重要成分脂质的主要功能能量储存高效能量库细胞膜结构形成生物膜信号分子调节生理过程激素前体合成类固醇激素脂质代谢概述消化和吸收脂肪酶水解，形成乳糜微粒合成细胞内构建脂质分子分解β-氧化产生能量转运脂蛋白介导的循环运输脂质的消化1口腔舌脂肪酶作用有限2胃胃脂肪酶初步水解3小肠胰脂肪酶主要水解胆汁乳化脂肪脂质的吸收形成胶束胆汁酸乳化形成微小液滴小肠上皮吸收脂肪酸和单酰基甘油通过扩散或转运蛋白进入细胞重新合成甘油三酯进入内质网重新合成复杂脂质乳糜微粒形成包装成脂蛋白进入淋巴系统脂肪酸的代谢β-氧化分解产生能量线粒体基质进行高能电子传递链脂肪酸合成构建长链脂肪酸细胞质进行消耗还原力β-氧化概述发生位置线粒体基质中进行反应本质脂肪酸碳链逐步去除能量产生产生FADH₂、NADH和乙酰CoA调控机制肉碱转运系统是关键调控点β-氧化过程活化脂肪酸+CoA+ATP→脂酰CoA+AMP+PPi脱氢脂酰CoA脱氢形成反式烯酰CoA水合加水形成L-β-羟酰CoA再脱氢形成β-酮酰CoA硫解生成乙酰CoA和缩短的脂酰CoAβ-氧化能量产生1FADH₂每循环产生1个1NADH每循环产生1个1乙酰CoA每循环产生1个131ATP棕榈酸完全氧化产生脂肪酸合成概述定义从乙酰CoA合成长链脂肪酸的过程位置细胞质中进行关键酶乙酰CoA羧化酶和脂肪酸合成酶系统能量需求消耗NADPH提供还原力脂肪酸合成过程乙酰CoA羧化形成丙二酰CoA链延长脂肪酸合成酶催化缩合进一步延长内质网和线粒体进一步延长去饱和去饱和酶引入双键脂肪酸合成调控胰岛素促进脂肪酸合成1胰高血糖素抑制脂肪酸合成2SREBP-1c上调合成基因表达3营养状态高糖高脂饮食促进合成4甘油三酯代谢合成甘油-3-磷酸+脂酰CoA主要在肝脏和脂肪组织能量过剩状态促进合成分解（脂肪动员）脂肪酶水解甘油三酯主要在脂肪组织禁食或运动状态激活甘油三酯合成甘油三酯合成主要通过两条途径：甘油-3-磷酸途径和单酰基甘油途径甘油三酯分解激素刺激儿茶酚胺和胰高血糖素激活脂肪酶活化激素敏感脂肪酶磷酸化激活甘油三酯水解依次水解释放脂肪酸产物释放脂肪酸与白蛋白结合进入血液磷脂代谢磷脂合成生成细胞膜主要成分磷脂酰胆碱合成途径磷脂酰乙醇胺合成途径磷脂分解磷脂酶家族催化产生重要信号分子膜脂更新和改建磷脂合成1磷脂细胞膜基本结构2合成途径Kennedy途径和CDP-DAG途径3前体物质甘油-3-磷酸和脂酰CoA4极性头基胆碱、乙醇胺、肌醇等磷脂分解磷脂酶A1水解sn-1位酯键磷脂酶A2水解sn-2位酯键，释放花生四烯酸磷脂酶C水解磷酸键，产生DAG和IP3磷脂酶D水解胆碱基团，产生磷脂酸胆固醇代谢合成肝脏HMG-CoA还原酶途径1转运脂蛋白介导循环调控SREBP和LXR转录调控排泄转化为胆汁酸排出4胆固醇合成起始反应乙酰CoA缩合形成HMG-CoA限速步骤HMG-CoA还原为甲羟戊酸3异戊二烯形成形成C5基本单位4鲨烯合成C30中间体形成环化反应形成四环结构胆固醇转运VLDL肝脏分泌，转运内源性甘油三酯LDL胆固醇主要载体，"坏"胆固醇HDL促进胆固醇逆转运，"好"胆固醇胆固醇代谢调控SREBP调控胆固醇低时活化合成基因LXR调控胆固醇高时促进排泄反馈抑制产物抑制HMG-CoA还原酶药物干预他汀类抑制合成酮体代谢酮体生成肝脏中进行禁食状态激活乙酰CoA来源主要产物：乙酰乙酸、β-羟丁酸酮体利用心脏、肾脏和脑等组织能量来源替代葡萄糖转化为乙酰CoA进入TCA循环产生能量酮体生成底物来源脂肪酸β-氧化产生大量乙酰CoA乙酰CoA缩合形成乙酰乙酰CoAHMG-CoA形成加入第三分子乙酰CoA裂解反应形成乙酰乙酸还原反应部分转化为β-羟丁酸酮体利用酮体摄取单羧酸转运蛋白介导进入细胞激活琥珀酰CoA:3-酮酸CoA转移酶催化β-羟丁酸氧化转化为乙酰乙酸末端代谢生成乙酰CoA进入TCA循环脂质与膜结构膜脂双层磷脂形成基本结构膜流动性不饱和脂肪酸增加流动性脂筏胆固醇与鞘脂富集区域膜蛋白环境影响膜蛋白功能脂质与信号转导磷脂酰肌醇系统产生IP3和DAG第二信使蛋白激酶CDAG激活PKC磷酸化底物钙信号IP3介导钙离子释放鞘脂信号神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸脂质与炎症花生四烯酸代谢产物在炎症反应中发挥重要作用，不同产物具有促炎或抗炎效应脂质过氧化自由基攻击不饱和脂肪酸易受攻击脂质过氧化物形成形成脂质氢过氧化物膜损伤破坏膜结构与功能抗氧化防御维生素E、谷胱甘肽过氧化物酶保护脂蛋白代谢脂蛋白按密度分为：乳糜微粒、VLDL、LDL、HDL，负责脂质在水环境中的转运乳糜微粒代谢1合成小肠上皮细胞合成含外源性脂质2分泌通过淋巴系统进入血液3循环代谢脂蛋白脂肪酶水解甘油三酯4残粒清除肝脏摄取乳糜微粒残粒VLDL代谢肝脏合成内源性甘油三酯的主要载体分泌入血通过高尔基体分泌系统循环代谢脂蛋白脂肪酶水解甘油三酯转化为LDL逐渐富集胆固醇酯LDL代谢LDL形成VLDL代谢的终产物1循环转运主要胆固醇载体2细胞摄取LDL受体介导内化3胆固醇利用膜合成或激素前体4HDL代谢初始HDL形成肝脏和小肠分泌载脂蛋白A-I胆固醇摄取ABCA1转运蛋白介导外周组织胆固醇转移LCAT作用卵磷脂胆固醇酰基转移酶促进胆固醇酯化CETP交换胆固醇酯转运蛋白介导胆固醇酯与甘油三酯交换肝脏清除经SR-BI受体摄取或转化为胆汁酸脂质代谢紊乱高脂血症血脂异常升高可分为多种类型遗传和环境因素动脉粥样硬化LDL氧化修饰泡沫细胞形成斑块形成导致血管狭窄高脂血症类型血脂异常主要机制I型乳糜微粒增高脂蛋白脂肪酶缺乏IIa型LDL增高LDL受体缺陷IIb型LDL和VLDL增高复合型高脂血症III型残粒增高载脂蛋白E异常IV型VLDL增高内源性甘油三酯增高动脉粥样硬化1LDL氧化修饰氧化LDL形成内皮炎症单核细胞募集与活化泡沫细胞形成巨噬细胞摄取氧化LDL斑块形成纤维帽形成与不稳定化脂肪肝肝细胞脂质堆积甘油三酯积累超过肝重5%酒精性脂肪肝乙醇代谢增加NADH/NAD+比例非酒精性脂肪肝胰岛素抵抗增加脂肪酸流入药物性脂肪肝某些药物干扰脂质代谢肥胖脂肪组织扩张脂肪细胞体积增大和数量增加低度炎症脂肪因子分泌失衡和巨噬细胞浸润异位脂肪沉积肝脏、肌肉等非脂肪组织脂质积累糖尿病与脂质代谢正常人糖尿病患者胰岛素缺乏或抵抗导致脂肪动员增加，肝脏VLDL合成增加，形成特征性血脂异常脂质代谢与癌症脂质合成增强支持细胞膜生物合成1β-氧化改变适应能量需求2脂质信号通路促进肿瘤发生发展3治疗靶点脂肪酸合成酶抑制4脂质代谢与神经系统疾病阿尔茨海默病ApoE4基因型胆固醇代谢异常Aβ沉积与脂筏关系帕金森病α-突触核蛋白聚集线粒体脂质过氧化神经元磷脂异常脂质代谢与心血管疾病60%冠心病风险LDL升高相关风险增加30%风险降低LDL每降低1mmol/L40%保护作用HDL升高的心脏保护血脂异常是心血管疾病的独立危险因素，LDL降低和HDL升高可显著降低风险脂质代谢调控的营养因素饱和脂肪提高LDL水平不饱和脂肪降低LDL水平反式脂肪提高LDL并降低HDL高碳水化合物可提高甘油三酯脂质代谢调控的激素因素1胰岛素促进脂肪合成，抑制分解2胰高血糖素促进脂肪分解，抑制合成3肾上腺素刺激脂肪动员与氧化皮质醇促进脂肪再分布脂质代谢与运动运动时间（分钟）脂肪氧化率糖氧化率随着运动持续时间延长，脂肪氧化逐渐增加，成为主要能量来源脂质代谢研究方法同位素示踪标记脂肪酸跟踪代谢途径代谢组学全谱系分析脂质代谢物分子生物学基因敲除与过表达临床研究血脂谱与疾病关联脂质组学定义全面系统研究生物样本中所有脂类样本前处理脂质提取与分离分析技术质谱与核磁共振数据处理生物信息学分析应用价值生物标志物发现与机制研究脂质代谢的药物干预他汀类抑制HMG-CoA还原酶贝特类激活PPARαPCSK9抑制剂单抗阻断PCSK9依折麦布抑制胆固醇吸收脂质代谢与基因治疗1靶向基因LDL受体、PCSK9等2载体系统病毒载体与非病毒载体3递送策略肝脏靶向递送4CRISPR应用精准基因编辑纠正突变脂质代谢与个体化医疗基因多态性APOE基因型LDL受体变异PCSK9多态性精准营养学基因-饮食交互作用营养干预个体化代谢表型分型脂质代谢与衰老1234脂肪重分布内脏脂肪增加胰岛素抵抗脂肪组织功能障碍氧化应激脂质过氧化增加线粒体