第四十三章四环素类及氯霉素类抗生素

第四十三章四环素类及氯霉素类抗生素

四环素类基本结构:1、氢化骈四苯(四个环)

2、不同品种为环上5、6、7

位上取代基团不同

分类天然:

四环素(tetracycline)4次/d

土霉素(terramycin)4次/d

金霉素(aureomycin)外用地美环素(demeclocycline,去甲金霉素)4次/d半合成:

多西环素(doxycycline,强力霉素)1~2次/d

米诺环素(minocycline,二甲胺四环素)2次/d

美她环素(metacycline,甲烯土霉素)2次/d

抗菌作用抗菌谱(广谱)

G+

菌:链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌

G-

菌:脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆四体:支、衣、立克次体、螺旋体某些原虫:阿米巴无效:绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性:米诺环素>多西环素>美她>地美>四>土2、抗菌机制(快效抑菌药)抑制蛋白质合成:30s亚基抑制药,抑制始动复合物形成,阻止aa-tRNA进入A位。细胞膜通透性增加耐药性耐药株较多,特别就是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉(如四环素耐药株对米诺、美她仍敏感)9大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流

药动学吸收:天然四环素类吸收好,但不完全每次>0、5g,并不成比例增加吸收,餐后服血浓度降低50%。金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合,减少其吸收。分布:均匀四环素Vd=1、5L/kg

脑脊液浓度低,仅为血浓度10%~25%,脑膜炎时必须静滴以提高血浓度(25~50%血浓)

代谢、排泄:部分肝代谢,部分原型肾排,55%

(四环素)尿路排泄,胆汁浓度高、

临床应用

四体感染(多为首选)

立克次体:斑疹伤寒、恙虫病衣原体:鹦鹉热,衣原体肺炎,沙眼衣原体引起得非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼支原体:支原体肺炎、盆腔炎螺旋体:回归热2、细菌性感染

G-菌:布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎(大肠杆、衣原体)、胆道感染(混合)

G+菌:不及青霉素;痤疮

3、阿米巴(肠内):土霉素(抑共生菌)不良反应胃肠道反应刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻(但减少吸收)

二重感染长期应用广谱抗生素时,敏感菌株受抑,不敏感菌株大量繁殖,造成新得感染,称作二重感染或菌群交替症。真菌感染:念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等伪膜性肠炎(难辨梭菌):脱水、肠壁坏死、休克、可致死a.停广谱b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑治疗对骨、牙生长得影响

沉积于骨、牙,与Ca2+结合变黄发育不全畸形、龋齿发育障碍禁用于妊娠４月以上得妇女8岁以内得儿童肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致,可致肝脂肪性坏死,加重肾功能不全,易发生于孕妇过敏反应药热、皮疹、光敏性皮炎等,偶可致剥脱性皮炎6、维生素缺乏制造维生素B、K细菌受抑,致口角炎、舌炎、出血

半合成四环素

(多西环素、米诺环素、美她环素)特点(与天然者比较):抗菌作用强且对天然类耐药者仍敏感应用敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染,五官科感染。米诺穿透性好,特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好口服基本不受食物及金属离子影响t½长,多西20h,米诺14h不良反应基本同四环素,但米诺环素可引起可逆性前庭反应(恶心、头晕、平衡失调),与剂量大小有关(300~400mg/d时易发生)氯霉素

(chloramphenicol,chloromycetin)

1949

为左旋光学活性(左旋有效),合霉素为消旋,已停用抗菌谱(广谱,偏重于G-菌)G+菌:不及青霉素、头孢菌素G-菌:大多肠杆菌科高度敏感伤寒、副伤寒—首选其她G-菌:百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等,脑膜炎球菌,淋球菌均敏感—不首选四体:立克次体、衣原体作用强;支原体、螺旋体有效抗菌机制—抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合,抑肽酰基转移酶,使P位肽链不能移向A位,阻止肽链延伸。

作用位点与红霉素、克林霉素得作用位点相近,可能产生竞争拮抗作用药动学吸收:口服吸收迅速、完全,维持6~8h,4次/d分布:均匀,易通过血脑屏障,脑脊液浓度可达血浓度得35%~65%,可用于细菌性脑膜炎。代谢:90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时,可蓄积中毒。排泄:约10%原型肾排,尿路感染有效。临床应用伤寒、副伤寒:(首选氨苄、阿莫西林、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星)但氯霉素价格低廉G-耐药菌为主得重症感染:细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症,脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染立克次体感染(斑疹伤寒、Q热、恙虫病)及衣原体沙眼眼内炎及全眼球炎(穿透力强)

不良反应(本品毒性大,严格控制使用)1、抑制骨髓造血机能1)可逆性血细胞减少(粒细胞、血小板、网织红C),与剂量和疗程有关2)再障—与剂量和疗程无关,少见,但死亡率高。前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关后者可能患者有遗传性代谢缺陷,对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感,可能为变态反应。死亡率可达50%2、灰婴综合征新生儿、早产儿其肝代谢(葡萄糖醛酸基转移酶缺乏)及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭,BP,苍白,称灰婴综合征。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。3、其她二重感染:比四环素少见;亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏过敏反应:皮疹、血管性水肿、结膜水肿神经系统:视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病(大剂量)甲