多模式镇痛新理念

今日主题多模式镇痛新理念

多模式镇痛更有效安全什么是疼痛？

国际疼痛研究会（IASP）对疼痛的定义是：“疼痛是一种令人不愉快的感觉和情绪上的感受，伴随着现有的或潜在的组织损伤”。由组织损伤所致的不愉快情绪感受正常疼痛感受曲线刺激强度异常性疼痛（allodynia）刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应×痛觉敏化0.99.21.SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-52.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-131068420痛觉超敏(hyperalgesthesia)疼痛强度炎性通路激活是产生痛觉超敏、异常性疼痛的基础1.SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-52.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13各种镇痛措施目的是抑制痛觉超敏,提高痛阈正常疼痛感受曲线刺激强度异常性疼痛（allodynia）刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应×痛觉超敏(hyperalgesthesia)各种镇痛措施9.20.95.51086420痛觉敏化疼痛强度减轻疼痛降低死亡率尽早出院帮助快速恢复改善生活质量联合使用不同作用机制的镇痛药物，或不同的镇痛措施，通过多种机制产生镇痛作用，以获得更好的镇痛效果，而使药物副作用减少到最低现在更提倡多模式镇痛DahlJB,etal.BrJAnaesth.1990,64(4):518-520.KehletH,DahlJB.AnesthAnalg.1993,77(5):1048-1056.现在更提倡多模式镇痛CurrentOpinioninAnaesthesiology2006,19:551–55

Anesthesiology2003;98:151–5中华实用外科杂志，2005；25（1）；11-3

外周神经元背角脊根神经节疼痛NSAIDs抑制COX过量表达降低中枢敏化传入调制外周伤害感受器损伤阿片类药物与阿片受体结合产生镇痛作用NSAIDs抑制COX过量表达降低外周敏化多模式镇痛的理论基础药物联合镇痛的理论基础阿片类药物仅阻断中枢痛觉传导，不能抑制外周炎症反应；NASIDs可抑制外周致痛的炎症因子，同时减少中枢COX-2表达上调以抑制中枢痛觉超敏NSAIDsCNSDrug,2007;21(3),185-211多种药物联合镇痛AnesthAnalg.1993;77:1048-56.Digestion.1991;49:198-203.镇痛机制互补，具协同作用，增强镇痛效果；减少每种镇痛剂的剂量；可能减轻药物的不良反应；阿片类药物NSAIDs

对乙酰氨基酚神经阻滞剂协同作用ConcernsOpioid社会潜在成瘾性的担忧临床医师恶心、呕吐呼吸抑制病人不良反应阿片类药物副作用日益引发关注

Anesthesiology2004;101:212–27ClinTechEquinePract,2007,6:126-134

多种镇痛方式联合镇痛专家共识对多模式镇痛的推荐轻度疼痛中度疼痛重度疼痛如:腹股沟疝修补术静脉曲张腹腔镜检查(1)对乙酰氨基酚和局麻药伤口浸润(2)NSAIDs(排除禁忌证)(3)区域阻滞加弱阿片类药物或曲马多或必要时使用小剂量强阿片类药物静脉注射如:髋关节置换术子宫切除术颌面外科(1)对乙酰氨基酚和局麻药伤口浸润(2)NSAIDs(排除禁忌证)(3)外周神经阻滞(单次或持续注射)或曲马多或阿片类药物注射(PCIA)如:开胸术上腹部手术大血管(主动脉)手术全膝、髋关节置换术(1)对乙酰氨基酚和局麻药伤口浸润(2)NSAIDs(排除禁忌证)

(3)硬膜外局麻药复合阿片类或外周神经阻滞或神经丛阻滞或曲马多或阿片类药物注射(PCIA)多模式镇痛效果更优AnesthAnalg2003;96:469–7多模式联合镇痛组硬膜外镇痛组静脉镇痛组Anesthesiology2005;103:1296–1304围手药物联合镇痛临床获益差别显著Fig.3.Visualanalogscale(VAS)scoreforpainintensityatrestat24h(0–10cm)急性疼痛管理组织(APS)的新概念镇痛措施的执行病人主管医师和护士接收病人，监测和评估镇痛，与APS联系。

APS组成人员麻醉科医师，PACU和病房护理人员，也可吸收外科专业医师。APS的任务定期巡视镇痛病人，检查镇痛装置的运行或医嘱执行情况，评估治疗效果及副作用，处理相关问题。电子泵运行参数VAS、运动评分、生命体征病人主管感觉不良反应及处理病人的反馈意见远期痛的发生疼痛管理中心生成系列电子病历无线传送多模式镇痛中之NSAIDs

NSAIDs是多模式镇痛中的重要药物

非甾体抗炎药(NSAIDs)

(Non-SteroidAnti-Inflammatory

Drugs)

人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。作用机制:现在使用的NSAIDs花生四烯酸环氧化酶COXPGG2支气管收缩血管扩张抗血小板聚集膜磷脂PLA2甾体抗炎药非甾体抗炎药XXPGH2PGI2PGE2PGF2TXA2血小板聚集收缩血管TXA2合成酶PGI2合成酶血管内皮血小板脂氧酶5-HPETELTS过敏、炎症支气管收缩有关COX同功酶的传统认识血栓素A2

前列环素 前列腺素E2(血小板) (胃肠粘膜)(肾)花生四烯酸

炎性前列腺素促发炎症传统NSAIDs副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原抑制抑制激活COX-1要素酶COX-2诱导酶昔布高效抗炎镇痛避免胃肠道不良反应更新的COX同功酶理论PainInflamation

COX-1不仅参与生理过程，还参与病理过程（炎症、痛觉维持等）COX-2不仅参与病理过程，还参与体内多个器官（脑、肾脏、心脏等）的生理过程

COX-1参与关节炎疼痛过程Physiol.Res.2009,58:419-25模型大鼠疼痛在第5天达到峰值，以后保持稳定状态；COX-2在第5天时mRNA和蛋白表达最高；COX-1mRNA和蛋白表达一直在增加，在31天达到峰值；提示COX-1和痛觉维持密切相关。鞘内注射SC-560（SCOX-1I）与NS-398（SCOX-2I）。

COX-1与实验性关节疼痛痛觉维持密切相关蛋白相对含量

mRNA相对含量

关于COX-2的新认知生理情况下：COX-2在大脑、肾脏、心脏、输精管表达较多COX-2具有促进胃肠道组织修复作用基础实验及临床实践均证实：COX-2在这些器官的正常生理功能的维持必不可少！

COX-2具备生理功能AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2亲水的“侧袋”N-端N-端疏水“通道”523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片断COX-1和COX-2的结构COX-1N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合COX-2N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合传统NSAID的羧基端与COX-1和COX-2在120位的精氨酸结合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸传统NSAID:

花生四烯酸COX-2亲水的“侧袋”N-端C-端活性片断CSI结构中的苯基与疏水的“通道”结合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)AdaptedfromKurumbailetal,1996特异性COX-2抑制剂

NSAIDs与阿片类药物联合镇痛阿片节俭效应阿片类药物不良反应显著减少加强镇痛效果AnesthAnalg2005;100:757–73联合NSAIDs镇痛增强镇痛效果Anesthesiology2005;103:1296–1304联合NSAIDs镇痛减少阿片类不良反应Anesthesiology2005;102:1249-60Anesthesiology2005;102:1249-60PCA使用NSAIDs联合镇痛降低恶心发生PCA使用NSAIDs联合镇痛降低呕吐发生Anesthesiology2005;102:1249-60Anesthesiology2005;102:1249-60PCA使用NSAIDs联合镇痛降低嗜睡的发生凯纷静脉注射前体药物从脂微球中释放氟比洛芬

发挥药理作用水解COX-1/COX-2镇痛、抗炎凯纷：以脂微球为载体的靶向制剂AdvancedDrugDeliveryReviews1996,20;203-7

中国新药杂志.2004,13（9）;846-8

氟比洛芬新剂型脂质体亲水凝胶骨架片微球透皮给药制剂

固体分散体环糊精包合物氟比洛芬注射剂靶向制剂医学综述.2009;15(17);2676-8中国药剂学杂志.2009,7(3);198-204药学实践杂志1999,17(2);97-101PCIA使用氟比洛芬酯获益

PCIA加入氟比洛芬酯

100-200mg术前、术中使用氟比洛芬酯50-100mg麻醉性镇痛药物用量减少30-50%SFDA唯一批准PCIA使用的NSAIDs氟比洛芬酯持续静脉给药（Mean±SD，n=10）

2016121824

01345678910VAS

疼痛评分变化（Mean±SD，n=10）1612012345

678910(µg/ml)18

hourJSPA.1996;9(1):19-22.镇痛治疗窗1.56μg/ml镇痛不足24

蓝色曲线为传统剂型NSAIDs药物持续给药药物浓度绿色曲线为氟比洛芬酯（凯纷）24小时以后平均血药浓度保持1.56μg/mlDataonFile

PCIA氟比洛芬酯联合芬太尼镇痛不良反应DataonFile

PCIA氟比洛芬酯联合芬太尼镇痛不良反应DataonFile

不良反应

I.v.PCA 对照组

呼吸迟缓(RR<10/min) 1.6 % (332) 1.1 % %(367)

低氧血症(SaO2<90%) 15.2 % (92) 18.2 %(88)

恶心 19.0% (252) 22.5%(253)

呕吐 18.1% (83)20.5%(83)

恶心和/或呕吐 30.9% (440) 31.1% (450)

镇静 25.7 %(261) 30.6%(258)

搔痒 17.9 (263) 15.1% (284)

尿潴留 17.9% (220) 19.1 % (220)Walder

BetalActaAnesthScand2001;45:795-804椎管内阻滞减少死亡率和发病率益处来自应用局部麻醉并非避免全麻的应用★30天内的随机死亡RodgersAetal.BMJ2000;32:1-12PCEA和PCIA、肌肉镇痛比较Meta分析资料共计收集165项研究，20,000病例三种镇痛方法，即静脉、肌肉和PCEAIMPCIAPCEA中度疼痛67.235.820.9严重疼痛29.110.47.8完全无痛45471BlockBM,etal.JAMA,2003,290:2454~2463.PCEA疼痛控制的Meta分析BlockBM,etal.JAMA,2003,290:2454~2463.PCEA与PCIA–

Meta-AnalysisCLWu,etal.Anesthesiology2005;103:1079-88硬膜外镇痛的疗效-荟萃分析

硬膜外(局麻药和/或阿片类药物)vs肠外阿片类药物1404项研究，包括44项胸段硬膜外镇痛（TEA）和腰段硬膜外镇痛（LEA）VAS评分（mm）LEA或TEA中，单用阿片类药物硬膜外镇痛的效果并不优于肠外阿片类药物镇痛BlockBM,LiuSS,RowlingsonBA,etal.JAMA2003;290:2455-63

BallantyneJC,etal.AnesthAnalg1998;86:598–612硬膜外镇痛更好Meta-analysis，n=188(1971-2006)，n=5904硬膜外镇痛与下列相关-降低肺炎的发生风险(OR0.54)-1971-2006年间，使用硬膜外镇痛，肺炎的发病率未改变(保持在8%)。而施行全身性镇痛肺炎发病率有所降低(从34%降到12%)-改善肺功能-降低心肌梗死的发生风险(NNT48)低血压(OR2.0)、尿潴留(OR2.2)和瘙痒(OR6.5吗啡，OR3.1芬太尼，OR1.1舒芬太尼)的风险增加

PoppingDMetalArchSurg2008;143:990-999FlisbergP,etal.Painreliefandsafetyaftermajorsurgery.Aprospectivestudyofepiduralandintravenousanalgesiain2696patients.ActaAnaesthesiolScand.2003,47(4):457-465.TEA与GA对肺容量和拔管时间的影响硬膜外局麻药和全身阿片比较硬膜外单纯吗啡和局麻药比较16RCT硬膜外镇痛组n=406，胃肠外组(对照)n=400硬膜外镇痛与下列相关:-降低疼痛评分(第一天WMD15mm，第二天18mm)-缩短肠梗阻持续时间(WMD1.6天)-瘙痒发生率增加(OR

4.8)-尿潴留发生率增加(OR4.3)-低血压增加(OR

13.5)-对住院时间无影响MarretEetalBrJofSurgery2008;95:1331-1338BeattieWSetalAnesthAnalg2001;93:853-8:74RCT胸段硬膜外镇痛、椎旁、鞘内、肋间和胸膜间神经阻滞的相互比较以及和全身性阿片类药物应用的比较椎旁阻滞-与胸段硬膜外镇痛效果近似但较少发生低血压-相比全身性镇痛，可减少肺部并发症(胸段硬膜外镇痛没有)胸段硬膜外镇痛优于鞘内和肋间神经阻滞(而鞘内和肋间神经阻滞优于全身性镇痛）胸膜间阻滞镇痛不充分

“建议使用胸部硬膜外镇痛加阿片类药物或LA持续椎旁阻滞”。如果没有可能或有禁忌症，建议鞘内使用阿片类药物或肋间神经阻滞，尽管其镇痛时间欠充分”

AnesthAnalg2008;107:1026-40Perkin