医学资料 Suzuki-Miyaura偶联反应学习课件

Suzuki反应目录1.反应概述2.反应机理3.底物及催化剂的介绍4.合成实例3.1催化剂3.2碱3.3溶剂3.4添加剂3.5亲电试剂3.6亲核试剂CONTENTSSuzuki-Miyaura偶联反应是指：在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应。

其中，反应通式为：1.反应概述suzuki偶联反应主要特点:对水不敏感；可允许多种活性官能团存在；可以进行区域和立体选择性反应。Suzuki偶联反应的基本操作：在水存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂加热回流一定时间，反应体系必须全程严格控制无氧条件。1.反应概述suzuki偶联反应存在的不足:氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）反应较难进行；一些杂环硼酸反应难以进行。如图所示：suzuki偶联反应的机理主要是三个催化循环:I.氧化加成；II.转移金属法；III.还原消除。2.反应机理需要配体参与不需要配体参与Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3和PdI2等Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppb)、PdCl2(allyl)2和PdCl2(SEt)2等3.1.1催化剂种类3.反应底物及催化剂介绍3.1催化剂3.1.2催化剂的制备碱主要是将有机硼化合物转变为带负电荷R1BY-，继而再进行转移金属化的历程强碱和大的阳离子可以提高反应速度和反应产率碱产率/%（反应时间/h）R1=R2=H，X=BrR1=Me，R2=H，X=BrR1=R2=(CH2)4，X=BrNa2CO326(90)0(90)0(90)NaOH40(140)22(24)44(26)NaOEt74(4)0(12)45(26)t-BuOK86(4)83(16)77(10)常用无机碱：K3PO4、K2CO3、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、KF、CsF和Ba(OH)2等常用有机碱：t-BuOK、t-BuONa、MeOK、NEt3和t-BuNH2等3.反应底物及催化剂介绍3.1碱溶剂在Suzuki偶联中起着重要的作用，它除了使参与反应的各组分处于均相之外，也是调节反应温度的载体。溶剂体系常用toluene/EtOH/H2O、THF/H2O、dioxane/H2O和CH3CN/H2O一类：LiCl、Ag2O和AgOTf等金属盐3.反应底物及催化剂介绍3.2溶剂3.3添加剂三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反应有时候会因为在反应初期,催化剂配体PPh3容易和triflate反应,从而导致催化剂分解破坏为钯黑。如果在反应体系中加入和催化剂等当量的LiBr或KBr就足以阻止这种分解反应另一类：季铵盐（如：TBAB和C16H33(CH3)3NBr等）主要可以起到相转移催化剂的作用，促进反应进行。不同卤代烃的活性依次是：ArI>ArBr»ArCl>ArF除各类卤代芳烃外，卤代烯烃和卤代烃也可用于Suzuki偶联反应芳基和烯基上若带有集团，则吸电子集团对氧化-加成的促进作用要比给电子集团强。在Pd(II)的络合物的还原-消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为：aryl–aryl>alkyl–aryl>n-propyl–n-propyl>ethyl–ethyl>methyl–methyl3.反应底物及催化剂介绍3.3亲电试剂3.3.1卤代烃能进行Suzuki反应的磺酸酯类化合物有两类：-OTf(三氟甲基磺酸酯)【活性与溴相近】和-OTs（对甲苯磺酸酯）【活性与氯相近】取代化合物3.反应底物及催化剂介绍3.3亲电试剂3.3.2磺酸酯化合物实验结果表明：反应活性高于溴代芳香烃而低于碘代芳香烃3.3.3磺酰氯化合物℃3.反应底物及催化剂介绍3.3亲电试剂3.3.4芳香重氮盐化合物反应所用亲核试剂（即各类硼酸衍生物）化学性质稳定、低毒、易保存；硼原子具有与碳原子相近的电负性，使得该类亲核试剂中可以有功能基团存在；反应中所产生的硼化合物副产品容易后处理（如加碱液洗涤等）。通过Grinard试剂制备通过有机锂试剂制备3.反应底物及催化剂介绍3.4亲核试剂3.4.1硼酸化合物3.4.1.1硼酸化合物的制备3.反应底物及催化剂介绍3.4亲核试剂3.4.1硼酸化合物3.4.1.1硼酸化合物反应实例对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说，

无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。通过二烷硼酸频那醇酯制备3.反应底物及催化剂介绍3.4亲核试剂3.4.2硼酸酯化合物3.4.2.1硼酸酯化合物的制备在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高：DMSO≥

DMF>dioxane>tolueneKOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如K3PO4或K2CO3，这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果对于氯代物，

Pd(dba)2/PCy3(3-6mol%)的催化下此类反应可以接近当量的进行，配体当量为催化剂的2.4倍最佳通过二烷硼酸频那醇酯制备3.反应底物及催化剂介绍3.4亲核试剂3.4.2硼酸酯化合物3.4.2.1硼酸酯化合物的制备对于含有吸电子集团的芳基氯，例如NO2、CN、CHO和CO2Me反应进行的很快。而对于含有给电子集团或有位阻影响的集团的芳基氯，反应就明显缓慢下来，需要更长的时间和更多的催化剂来完成。例外的是，2-氯吡啶不能得到目标产物。对这种氯原子紧邻芳环杂原子的芳基氯进行反应的过程中，产生的硼酸或硼酸酯实在是太敏感了，很容易就转变为杂原子芳环，如吡啶。通过二烷硼酸频那醇酯制备3.反应底物及催化剂介绍3.4亲核试剂3.4.2硼酸酯化合物3.4.2.1硼酸酯化合物的制备对于一些富电子的芳基氯化物和碘化物，Pd(dppf)Cl2进行硼酸酯化的收率较低，而用Pd(dba)2/PCy3(3-6mol%)在dioxone中会得到较好的结果，如下表所示：EDGX=Catalyst/solventTime/hYield%MeOIPdCl2(dppf)/DMSO282

BrPdCl2(dppf)/DMSO2469

BrPd(dba)2-PCy3/dioxane781

OTfPdCl2(dppf)-dppf/dioxane1393

OTfPd(dba)2-PCy3/dioxane283Me2NIPdCl2(dppf)/DMSO690

BrPdCl2(dppf)/DMSO2423

BrPd(dba)2-PCy3/dioxane681通过芳基硼酸制备3.反应底物及催化剂介绍3.4亲核试剂3.4.2硼酸酯化合物3.4.2.1硼酸酯