《精细有机合成与工艺》 第三章 精细有机合成的工艺学基础

第三章精细有机合成的工艺学基础一、概述二、化学反应的计量学三、化学反应器（略）四、精细有机合成中的溶剂效应五、气固相接触催化（略）六、相转移催化PTC（PhaseTransferCatalysis）七、均相配位催化八、光有机合成：自学九、电解有机合成：自学

精细有机合成的工艺学基础一、概述

对一具体产品，工艺学上要解决的问题主要包括：合成路线的确定、原料预处理方法、反应方式及反应条件的选择、产物后处理方法、工艺流程的组织等。这些问题既要从技术角度考虑，又要从经济角度考虑，还要从对环境的影响（污染物、付产物的处理与排放）上考虑。应使得最终产品高质量、高收率、成本最低。

精细有机合成反应过程主要特点有：产品种类多、原料多、反应种类多（各种单元反应）、反应形式多（均相：气相、液相，非均相：气－液、气－固、液－固等，光有机合成、电解有机合成、酶催化等）、催化剂多（Cat.有固相、液相、气相，还有光、热引发等）。

精细有机合成的工艺学基础-概述

原料、产物、催化剂之间纵横交错。如同一种产品可以用不同的原料、不同的催化剂、或不同的反应形式得到。例如，苯酐的合成，既可以用萘、也可以用邻二甲苯作原料，既可以用固定床、也可以用流化床反应器反应得到。再如苯酚的合成，工业上可以采用的路线有5条：如苯磺化碱熔法、氯苯催化水解法、异丙苯氧化法、甲苯氧化法等。

精细有机合成过程的复杂性，给工艺路线选择带来很大困难。

精细有机合成的工艺学基础-概述工艺（技术）路线选择的主要原则①原料价廉可靠。在一般生产中，原料成本是产品成本的主要部分。要考虑：首先选择价格便宜、来源可靠的原料；还要考虑原料的质量和辅助原料的供应。②技术先进可靠。考虑目前生产合理的现实意义与持续生产的长远意义。技术先进包括能使用廉价可靠的原料、先进的反应装置、高效的催化剂、设备少、流程短、能耗低、污染物少、以及管理方便、操作安全等。③产品合格化和综合利用。符合产品标准(国家、行业、企业)。④环境保护：切实可行。⑤特殊材料及设备：来源有保证或有代用品。⑥消耗指标：主要原材料消耗指标、热、能耗指标低。技术路线选择的合适与否，最终表现在消耗指标上。

工艺学包含的内容很多。其中原料的预处理方法及产物的后处理方法，涉及有关单元设备及流程的问题，在化工原理和精细化工过程及设备课中讲述。有关反应动力学和反应器方面的问题，在化学反应工程课中讲述。因此这两部分内容本章不作介绍。

精细有机合成的工艺学基础-概述

精细有机合成的工艺学基础二、化学反应的计量学（9个基本概念）1、反应物的摩尔比：

加入反应器中的反应物之间的摩尔比。根据反应需要而定，不一定与化学计量比相同。2、限制反应物和过量反应物：

不按化学计量比投料时，其中以最小化学计量数存在的反应物叫限制反应物。而某种反应物的量超过限制反应物完全反应的理论量，则该物叫过量反应物。精细有机合成的工艺学基础-化学计量学3、过量百分数：

过量反应物超过限制反应物所需理论量部分占所需理论量的百分数叫过量百分数。即

过量百分数

=100%×（ne—nt）/nt

式中，ne-过量反应物的摩尔数，nt-与限制反应物完全反应所消耗的摩尔数。

例：氯苯的二硝化

ClC6H5+2HNO3ClC6H3(NO2)2

＋2H2O

化学计量比12

投料摩尔数5.0010.70∴ne=10.70,nt=10.0,过量%=(10.7-10)/10=7%

或按照书上(P.40.)的计算方法。(书上的投料化学计量数指将反应物均折算成1:1的比例)。限制反应物过量反应物精细有机合成的工艺学基础-化学计量学4、转化率：通常以X表示。

某反应物A反应掉的量(nA,R)占反应器输入量(nA,in)的百分数。XA＝（nA,R

/nA,in

）×100％＝100％×(nA,in—nA,out)/nA,in反应器原料

A产物P

式中，nA,out

－从反应器输出的A量。注意：一个化学反应，用不同反应物作基准所得转化率不同。精细有机合成的工艺学基础-化学计量学5、选择性：（以S表示）

某一反应物转变成目的产物理论消耗的摩尔数占该反应物在反应中实际消耗掉的总摩尔数的百分数。对反应：S＝100％×（np

(a/p)/(nA,in—nA,out)反应器原料A产物P

式中，np

－生成目的产物的摩尔数。反应：

aApP精细有机合成的工艺学基础-化学计量学6、理论收率(以Y表示)

指某一反应物转变成目的产物的摩尔数占输入的该反应物摩尔数的百分数。对反应：Yp＝（np

(a/p)/nA,in）×100％

式中，np

－生成目的产物的摩尔数。反应：aApP

转化率、选择性、理论收率三者之间的关系：

Y=S.X(3-5)

例题见P.41.。精细有机合成的工艺学基础-化学计量学7、质量收率：（以Y质表示）

目的产物的质量占某一输入反应物质量的百分数。

Y质=(所得目的产物的质量/某输入反应物的质量)×100%

例题，P.42.上部。8、原料消耗定额：

生产一吨产品需要消耗的原料量。（对主要反应物来说，实际上是质量收率的倒数）精细有机合成的工艺学基础-化学计量学9、单程转化率和总转化率

某些反应过程，反应物一次经过反应器后的转化率并不高，有时很低。因此有时需将主反应物从产物中分离后循环使用，有时甚至是多次循环使用。故有单程转化率和总转化率之分。如

单程转化率＝[(nRA,in-nRA,out)/nRA,in]×100%

循环A

反应物A

反应器

分离器

产物

总转化率＝[(nSA,in

-nSA,out)/nSA,in]×100%R：反应器；S：全过程例题：P.42.。精细有机合成的工艺学基础-化学计量学苯的单程转化率＝[(100-61)/100]×100%=39.00%C6H6,60

C6H6,100

反应器

分离器

产物例题：（P.42.）C6H6,61C6H5Cl,38C6H5Cl2,1C6H6,1C6H5Cl,38C6H5Cl2,1每100mol苯用40mol氯（为减少二氯苯的生成量）苯的总转化率＝[(100-61)/(100-60)]×100%=97.50%生成氯苯的选择性＝[(38×1/1)/(100-61)]×100%=97.44%

生成氯苯的总收率＝[(38×1/1)/(100-60)]×100%=95.00%

或97.50%×97.44%=95.00%

精细有机合成的工艺学基础四、精细有机合成中的溶剂效应1、概述2、溶剂的分类3、离子化作用和离解作用4、溶剂静电效应对反应速度的影响(Houghes-Ingold规则)5、专一性溶剂化作用对SN反应速度的影响6、有机反应中溶剂的使用和选择精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

1、概述（1）溶剂对有机反应的影响溶剂的作用：①溶解作用；②影响反应机理。

溶剂不仅有溶解作用，而且对反应产生重要影响。主要是通过与反应物或产物发生各种相互作用来影响反应过程。如可提高反应选择性(提高主反应速度、抑制副反应)、影响反应历程、反应方向和立体化学等。因此，了解并合理选择溶剂具有重要意义。概述（2）溶液和溶解作用溶液：溶质溶解于溶剂而形成的均态混合物体系。主要的经验规则是“相似相溶”。但也有例外。影响溶解作用的主要因素：①分子间引力的相互作用。即相同分子间引力与不同分子间引力的相互关系。②由分子的极性所引起的缔合程度。③溶剂化作用。④溶剂和溶质的分子量。⑤溶剂活性基团的种类和数目。精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

概述（3）溶剂和溶质之间的相互作用力大量溶剂和少量溶质分子之间的相互作用力可分为三大类：①库仑力：即静电吸引力，它包括：离子-离子力和离子-偶极力。②范德华(VanderWaals)力：亦称“内聚力”。它包括偶极-偶极力(定向力)、偶极-诱导偶极力(诱导力)和瞬时偶极-诱导偶极力(色散力)。③专一性力：它包括氢键缔合作用、电子对给体/电子对受体相互作用(电荷转移力)、溶剂化作用、离子化作用、离解作用和憎溶剂相互作用等。

前两类力是普遍存在的非专一性力。第三类分子间力是只有在一定结构之间才能发生的、有一定方向的专一性力。精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

2、溶剂的分类（根据目的不同有多种方案，各有局限性）（1）按化学结构分类:分无机溶剂和有机溶剂。（2）按偶极矩μ和介电常数ε分类

（3）按Lewis酸碱理论分类

（4）按Brφnsted酸碱理论分类

（5）按其起氢键给体的作用分类

（6）按专一性溶质溶剂相互作用分类

精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类（1）按化学结构分类:分为无机溶剂和有机溶剂。无机溶剂：种类少。

主要有：水、液氨、液体二氧化硫、氟化氢、浓硫酸、熔融氢氧化钠和氢氧化钾、熔融的氯化锌、三氯化铝和五氯化锑、四氯化钛、三氯化磷和三氯氧磷等。有机溶剂：非常多。

如脂烃、环烷烃、芳烃、卤代烃、醇、酚、醚、醛、酮、羧酸及其酯、胺、腈、酰胺、亚砜、砜、硝基化合物、杂环化合物、季铵盐等。

总之，在反应条件下（主要T、P）能成为液态的物质或混合物都可以用作溶剂。（2）按偶极矩μ和介电常数ε分类

偶极矩μ和介电常数ε是表示溶剂极性的两个重要参数，因此该分类法具有重要的实际意义。

按偶极矩μ分类：偶极矩：正、负电荷中心间的距离r和电荷中心所带电量q的乘积，叫做偶极矩μ＝r×q。它是一个矢量，方向规定为从正电荷中心指向负电荷中心。

偶极矩的计量单位：法定计量单位：库仑.米(C.m)。常用单位：Debye(德拜，D)。1D＝3.33564×10-30C.m。精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类

按偶极矩μ和介电常数ε分类

按偶极矩μ分类：

分子呈电中性，但因空间构型的不同，正负电荷中心可能重合，也可能不重合（电荷不对称）。前者称为非极性分子，后者称为极性分子，分子极性大小用偶极矩μ来度量。

说明：根据讨论的对象不同，偶极矩可以指键偶极矩，也可以是分子偶极矩。分子偶极矩可由键偶极矩经矢量加法后得到。实验测得的偶极矩可以用来判断分子的空间构型。例如，同属于AB2型分子，CO2的μ=0，可以判断它是直线型的；H2S的μ≠0，可判断它是折线型的。可以用偶极矩表示极性大小。键偶极矩越大，表示键的极性越大；分子的偶极矩越大，表示分子的极性越大。精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类

按偶极矩μ和介电常数ε分类

按偶极矩μ分类：

永久偶极矩：在电中性分子中由于电荷不对称而产生的偶极矩叫永久偶极矩。如氯苯、酰胺等P.52.。

诱导偶极（矩）：没有永久偶极矩的溶剂分子在外电场的作用下会分离出电荷而产生诱导偶极（矩）。

精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类

按偶极矩μ分类：

对有机溶剂（μ=0～5.5D）：

偶极矩主要影响在溶质(分子或离子)周围的溶剂分子的定向作用。μ>2.5D溶剂为极性溶剂，（永久偶极）

μ<2.5D（非质子弱极性溶剂）为非极性溶剂

如氯苯(1.54D)、乙酸乙酯(1.78D)为非极性溶剂。（虽有永久偶极）精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类

按介电常数ε分类：

介电常数(permeablity):

介质在外加电场时会产生感应电荷而削弱电场，原外加电场(真空中)与最终介质中电场比值即为介电常数(permeablity),又称诱电率。或：电容器极板间充满电介质时,电容增大的倍数叫做电介质的介电常数,用ε表示。精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类

按介电常数ε分类：

有机溶剂的介电常数ε约在2(环己烷、正己烷)~190(N-乙基甲酰胺)之间。附常见溶剂的介电常数如下：

H2O(水)78.5

HCOOH(甲酸)58.5

HCON(CH3)2(N,N-二甲基甲酰胺)36.7

CH3OH(甲醇)32.7

C2H5OH(乙醇)24.5

CH3COCH3(丙酮)20.7

n-C6H13OH（正己醇）13.3

CH3COOH(乙酸或醋酸)6.15

C6H6(苯)2.28

CCl4(四氯化碳)2.24

n-C6H14

（正己烷）1.88精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类

按介电常数ε分类：

ε>15～20，为极性溶剂；

ε<15～20，为非极性溶剂。（μ<2.5D的为非极性溶剂）

溶剂的极性越强、极化作用越大、介电常数越大。极化作用：具有永久偶极或诱导偶极的溶剂分子被充电的电容器板强制形成一个有序排列，即引起所谓的“极化作用”。精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类

溶剂化作用：每个被溶解的分子(或离子)被（一层或几层）溶剂分子所包围的现象。

溶剂化作用是一种十分复杂的现象（它包括溶剂与溶质之间所有专一性和非专一性相互作用的总和），很难用一个简单的物理量来表示，习惯上常常用偶极矩或介电常数表示，但这两个物理量只能反映溶剂的一部分性质或某种作用。尽管如此，在实际应用中还是具有重要意义的。

溶剂化作用是溶剂极性的本质。溶剂的“极性”，反应的就是它的总的溶剂化能力。精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类

溶剂极性参数：也是一种表示溶剂极性的尝试。溶剂实验极性参数的种类很多，其中最常用的是Er(30)值。即第30号染料在不同溶剂中的最长波长溶剂化显色吸收谱带的跃迁能，见P.53.。只能作为参考。第30号染料R1=R2=H，R3=C6H5精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类（3）按Lewis酸碱理论分类（美国，路易斯）酸－电子对受体(EPA，ElectronicPairAccept)；碱－电子对给体(EPD,ElectronicPairDevote)。精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类Lewis酸包括：●正离子（Li+、Na+

、K+不表现为Lewis酸）●含有价壳层未充满原子的化合物，如BX3、AlCl3●具有极性双键的分子（如羰基的分子）●含有价壳可扩展的原子的化合物，SnCl4、HgCl2Lewis碱包括：●负离子●具有孤对电子的中性分子，如NH3、H2O、CO2●含有碳-碳双键的分子，如CH2=CH2按Lewis酸碱理论分类:分为电子对受体溶剂和电子对给体溶剂

电子对受体溶剂：具有一个缺电子部位或酸性部位，是亲电试剂，能择优地使电子对给体分子或负离子溶剂化。最重要的这类溶剂含有羟基、氨基、羧基和酰胺基等基团，如水、醇、酚和羧酸等。(负离子溶剂化溶剂)

电子对给体溶剂：具有一个富电子部位或碱性部位，是亲核试剂，能择优地使电子对受体分子或正离子溶剂化。最重要的电子对给体是醇类、醚类和羰基化合物中的氧原子以及氨类和N-杂环化合物中的N原子，它们都具有孤对n-电子。如六甲基磷酰三胺，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、水和吡啶等。(正离子溶剂化溶剂)精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类按Lewis酸碱理论分类注意：①大多数溶剂都是两性的，如水，既有受体作用（利用形成氢键）又有给体作用（利用氧原子）。但许多溶剂只突出一种性质，如N,N-二甲基甲酰胺，由于位阻因素，酰胺基N原子不易作为电子对受体，主要是利用其中的氧原子作为电子对给体使正离子溶剂化。②极性溶剂才能按此法分类，某些溶剂如烷烃和环烷烃就不能纳入此类分法(既不具有电子对受体也不具有电子对给体)。

硬软酸碱原则(HSAB原则)：即硬酸容易与硬碱结合，软酸容易与软碱结合。

“硬”、“软”的划分是以电负性的高低为原则。硬酸和硬碱一般都具有低的极化度，软酸与软碱一般都是可极化的。精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类（4）按Brφnsted酸碱理论分类(丹麦，布朗斯特，1923)

酸－质子给体（任何能释放质子的物种）碱－质子受体（任何能结合质子的物种）注意：无盐的概念；酸碱具有相对概念：酸碱可以是分子、正离子、负离子；酸碱概念决定于两种反应物质的相对酸碱强度：

HClO4(酸)+H2SO4（碱）ClO4-（碱）+H3SO4+（酸）

(质子酸碱理论，只适用于包含有质子转移的反应)

（水、醇、酚为两性溶剂）精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类

（5）按其起氢键给体的作用分类按此分类方法分为：质子传递型溶剂和非质子传递型溶剂。

氢键定义：当与电负性大的原子共价结合的H原子与另一个电负性大的原子（如O、N等）形成第二个键时，这第二个键就叫氢键。

氢键给体(质子给体)：电子对受体。如羟基、氨基、羧基、酰胺基等。

氢键受体：电子对给体。如醇、醚、羰基化合物中的氧原子以及氨类和杂环化合物中的N原子。

氢键的形成示例：R-X-H＋:Y-R'R-X-H…Y-R'氢键给体氢键受体精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类（6）按专一性溶质溶剂相互作用分类

按此分类方法分为三类：

也叫Parker分类法，见P.55.图3-12。

三者的主要区别在于溶剂的极性以及它们形成氢键的能力。

注意：该分类法也不够严谨。因为有些溶剂不能明确归类。如醚类、羧酸酯类等。见表中类别之间的框中的化合物。

非质子传递非极性溶剂非质子传递极性溶剂质子传递型溶剂精细有机合成的工艺学基础-溶剂的分类

质子传递性溶剂：除乙酸及其同系物外，都是强极性。精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

3、离子化作用和离解作用（1）离子原和离子体电解质的分类：电解质离子原离子体离子体：在晶态时是离子型的。在熔融状态以及在稀溶液中也只以离子形式存在的化合物。(无论什么状态下均以离子态存在)。如：金属卤化物等二元盐。离子原：在固态时具有分子晶格的偶极型化合物，在液态时它仍以分子状态存在。但是当它与溶剂作用时可以形成离子。(即无溶剂时是分子态，只有与溶剂作用时可形成离子，“给溶剂提供离子”)。如：卤化氢、烷基卤、金属有机化合物等。精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

精细有机合成的工艺学基础-离子化作用和离解作用（2）离子化过程和离解过程

离子化过程：离子原的共价键发生异裂产生离子对的A

过程。

离解过程：离子对(缔合离子)转变为独立离子的过程。

离子对：具有共同溶剂化层、电荷相反的成对离子。

在溶剂中这些离子类型之间的关系如P.56.(3－26)所示，处于平衡状态。精细有机合成的工艺学基础-离子化作用和离解作用离子化过程和离解过程示意图如下（P.56）离子化离子原[A—B]溶[A＋B－]离子体溶剂化[A＋B－]溶离解缔合[A＋]溶+[B－]溶溶剂化的离子对（缔合离子）溶剂化的正离子溶剂化的负离子

（溶剂化的独立离子）

在溶剂中这些离子类型之间，处于平衡状态。

溶剂的性质不仅影响溶液中离子对和独立离子的比例，而且影响离子(正离子或负离子)的反应活性。（3）溶剂介电常数对离解过程的影响E离子-离子＝(Z1+.Z2-)/(ε.r2)

式中，E离子-离子－离子与离子相互作用的势能（静电吸引力）；Z－正离子和负离子的电荷；r－离子间的距离；ε－介电常数。

该式表明，两种电荷相反的离子之间的静电吸引力(库仑力)与溶剂的介电常数成反比。(ε越大，吸引力越小)。ε足够大，使异性电荷之间的静电吸引力E显著降低，能够使离子对离解为独立离子的溶剂，称为“离解性溶剂”。精细有机合成的工艺学基础-离子化作用和离解作用溶剂介电常数对离解过程的影响ε>40，强极性溶剂，溶质在其中几乎不存在离子缔合作用。但强极性容易引起离子的溶剂化作用，从而妨碍离子的自由运动和反应活性。这类溶剂如甲酸、甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜等。水的介电常数特别高(ε＝78.4),所以离子对在水中几乎完全离解。仅在浓度很高时，才能明显观察到离子缔合作用。因此水常常作为离子型反应的溶剂。(对有机反应，水往往不合适)。ε＝20～40，中等极性溶剂，如乙醇、丙酮、硝基苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。在这类溶剂中，独立离子和缔合离子的比例取决于溶剂和电解质的结构(如离子大小、电荷分布、氢键缔合的离子对、离子的专一性溶剂化作用等)，如在丙酮(ε＝20.7)中，卤化锂是很弱的电解质，而四烷基卤化铵则强烈离解。ε<10～15，非极性（弱）溶剂。如烃类、三氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸等，在这类溶剂中实际上观测不出自由离子。精细有机合成的工艺学基础-离子化作用和离解作用（4）离子原的离子化方式：（变成离子对）离子原的离子化方式(有三种)：

溶剂的离子化能力主要取决于溶剂必须具有强的电子对给体(EPD)或电子对受体(EPA)的能力。这样才能使离子原的共价键异裂为离子键。而并不是取决于有较高的介电常数。EPD(电子对给体)进攻

EPA(电子对受体)进攻

双进攻

精细有机合成的工艺学基础-离子化作用和离解作用离子原的离子化方式EPD进攻：通过进攻离子原中共价键的正端使正离子溶剂化。而负离子基本没有被溶剂化，这种自由的或裸(露)的负离子成为高活性的反应质点。如六甲基磷酰三胺溶剂使金属有机化合物离子化的过程：

[(CH3)2N]3P=O+Cl-Mgδ+

—

δ-CH2C6H5,具体过程见P.57.。

EPA进攻：与EPD进攻恰好相反，使负离子溶剂化。例子见P.57.。

双进攻：一种EPD溶剂和一种EPA溶剂或一种两性溶剂同时进攻离子原的正端和负端，使正离子和负离子都溶剂化。如P.57.两性溶剂H2O使HCl的正离子(H+)和负离子(Cl-)都溶剂化。....精细有机合成的工艺学基础-离子化作用和离解作用（5）离解性溶剂和离子化溶剂

离子化溶剂：有强的EPD性质或EPA性质、能使离子原离子化成离子对的溶剂。

使离子原离子化成离子对的决定因素是溶剂必须具有强的EPD性质或EPA性质。而由离子对离解成独立离子，则溶剂必须具有高的介电常数。

离解性溶剂：具有高的介电常数、能够使离子对离解为独立离子的溶剂。非质子强极性溶剂属此类。

水既有很高的介电常数，又可起EPD作用和EPA作用，所以水既是离解性溶剂，又是离子化溶剂。六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶也都既是离解性溶剂，又是离子化溶剂。精细有机合成的工艺学基础-离子化作用和离解作用

离解性溶剂和离子化溶剂K离子化K离解

用三苯基氯甲烷离子原作溶质，可以鉴别各种溶剂的离子化能力和离解能力。如在SO2溶剂中：[(C6H5)3Cδ+—Clδ-

]SO2[(C6H5)3C+·Cl-]SO2（黄色无导电性）

[(C6H5)3C+]SO2

＋[Cl-]SO2(黄色，有导电性)精细有机合成的工艺学基础-离子化作用和离解作用离解性溶剂和离子化溶剂表3-1是三苯基氯甲烷在各种溶剂中的离子化平衡常数。

三苯基氯甲烷在间甲酚(ε＝11.8)和甲酸(ε＝58.5)溶剂中的K离子化值都相当大（3600和3100，见表3-1，即强烈离子化），说明间甲酚和甲酸都是好的离子化溶剂。但是在间甲酚中则只微弱地离解（即导电性低），说明间甲酚不是离解性溶剂（ε小）。而在甲酸中则强烈的离解（ε大），说明甲酸是离解性溶剂。

双溶剂可以促进离子原的离子化。故有时反应使用双溶剂（离子化溶剂和离解性溶剂配合使用）。精细有机合成的工艺学基础-离子化作用和离解作用4、溶剂静电效应对反应速度的影响(Houghes-Ingold规则)

（1）Houghes-Ingold规则：（通过形成过渡态时电荷密度的变化来判断溶剂极性对反应速度的影响）Houghes和Ingold采用过渡状态理论来处理溶剂对反应速度的影响时，发现经常遇到的反应，其过渡态大都是偶极型活化配合物，它们在电荷分布上比相应的起始反应物常常有明显的差别。Houghes-Ingold对这类反应的宏观溶剂效应，用静电效应作了概括，即根据从起始反应物变为活化配合物时，电荷密度的变化来判断溶剂极性对反应速度的影响：①若电荷密度增加，则增加溶剂极性使反应速度加快；②若电荷密度降低，则增加溶剂极性使反应速度减慢；③若电荷密度变化很小或不变化，则溶剂极性的变化对反应速度影响极小。精细有机合成的工艺学基础-离子化作用和离解作用精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

（2）Houghes-Ingold规则的应用：溶剂对亲核取代反应的影响

该规则对许多偶极型过渡态反应，如亲核取代反应、消除反应、不饱和体系的亲电加成和亲电取代反应可以用来预测其溶剂效应。P.58.表3－2是对各种SN1和SN2反应的溶剂效应的预测。与表3－2相应的具体实例，见随后的1、2、3三个反应。Houghes-Ingold规则的应用表3－2亲核取代反应速率的预测溶剂效应反应类型起始反应物活化配合物活化过程的电荷变化溶剂极性的增加对反应速率的影响●

（a）SN1（b）SN1（c）SN2（d）SN2（e）SN2（f）SN2R—XR—X+

Y+R—XY－

+R－XY+R—X+Y－

+R—X+

Rδ+

…Xδ－

Rδ+

…Xδ+

Yδ+…R…Xδ－Yδ－…R…Xδ－Yδ+…R…Xδ＋Yδ－…R…Xδ＋

异号电荷的分离电荷分散异号电荷的分离电荷分散电荷分散电荷减少明显加快略微减慢明显加快略微减慢略微减慢明显减慢●“明显”和“略微”这两个词来源于电荷分散效应必然显著低于电荷增加或电荷减少效应的理论，因而只具有相对意义。

异号电荷的分离，表明增加了电荷密度；电荷分散，电荷密度基本不变（略微减少）；电荷减少，则降低了电荷密度。精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

Houghes-Ingold规则的应用实例1、（a）型反应的实例：叔丁基氯的溶剂分解反应(3-32)δ+

δ-

℃

≠离解溶剂负离子产物溶剂C2H5OHCH3OHHCONH2HCOOHH2Ok1εμ(D)124.551.73932.701.70430111.03.371220058.51.8233500078.391.82

活化过程异号电荷分离，电荷密度增加。故随溶剂极性的增加，反应速度明显加快（甲酰胺例外—非质子传递型极性溶剂）。精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

Houghes-Ingold规则的应用2、(c)型反应的实例：叔胺与烷基卤生成季铵盐的反应(3-33)溶剂CH3(CH2)4CH3H5C2OC2H5CHCl3CH3NO2k2(相对)εμ(D)11.8801204.341.30130004.811.1511100035.873.56

活化过程异号电荷分离，属电荷密度增加的反应。随溶剂极性的增加，反应速度明显加快。(H7C3)2N:+CH3I[(C7H3)3Nδ+…CH3…Iδ-]≠(H7C3)3N+CH3+I-

k220℃μ=0.7Dμ=1.64Dμ=8.7D精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

Houghes-Ingold规则的应用3、(d)型反应的实例：放射性标记碘负离子与碘甲烷之间的卤素交换反应溶剂CH3COCH3C2H5OH(CH2OH)2CH3OHH2Ok2(相对)εμ(D)1300020.702.864424.551.731737.72.281632.701.70178.391.82

活化过程产生电荷分散作用，因此随溶剂极性的增加，反应速度略微减慢(乙二醇例外)。但在丙酮中反应速度相当快—非质子传递型极性溶剂(不会使负离子发生溶剂化，其它溶剂为质子型)。I-+CH3I[Iδ-…CH3…Iδ-]≠I—CH3+I-

k220℃（3-34）··精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

该规则对许多偶极型过渡态反应，如亲核取代反应、消除反应、不饱和体系的亲电加成和亲电取代反应可以用来预测其溶剂效应。（3）Houghes-Ingold规则的局限性的原因①从过渡状态理论来说，静电效应主要考虑活化焓△H＃的变化，而活化熵△S＃则忽略不计；但从上述实例也反应出该规则存在局限性。②静电效应没有考虑溶剂的类型(质子型和非质子型)、溶剂的EPD、EPA、以及溶剂化能力或配位能力等专一性溶剂化作用对反应速度的影响。精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

5、专一性溶剂化作用对SN反应速度的影响从质子型和非质子型两类溶剂分别讨论。（1）质子传递型溶剂对SN反应速度的影响

质子传递型溶剂H-S(仅表示质子传递型溶剂)具有氢键缔合作用，是电子对受体，它能使负离子专一性溶剂化。（2）非质子传递型极性溶剂对SN反应速度的影响

前已述及，许多非质子传递型极性溶剂是电子对给体，因此它们对SN反应速度的影响常常与质子传递型溶剂相反，它能使正离子专一性溶剂化。精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

专一性溶剂化作用对SN反应速度的影响

（1）质子传递型溶剂（H-S

）：具有氢键缔合作用，是电子对受体，它能使负离子专一性溶剂化：①加速(a)型SN1反应，因质子传递型溶剂有利于离去负离子X－的专一性溶剂化。见(3－32)。（加速裸正离子的反应）R－X+HS[Rδ+…Xδ-…HS]#R＋＋X－…

HS

Y－

a

R－Y＋X－…

HS

SN1

②加速(c)型SN2反应，因为所加入的质子传递型溶剂对活化配合物负端的氢键缔合作用比对反应质点Y：的缔合作用强。如：

SN2H-SY：＋R－X[Yδ+…R…Xδ-]#Y＋－R＋X－…HS

专一性溶剂化作用对SN反应速度的影响

SN2H-SY－

＋R－X[Yδ-…R…Xδ-]#Y－R＋X－(3-37)③减慢(d)型SN2反应，因为质子传递型溶剂比较容易使反应质点Y-专一性溶剂化。负离子Y-越硬(即体积越小、电荷对体积之比越大，或电荷密度越高)，Y-在质子传递型溶剂中的专一性溶剂化倾向越强。（2）非质子传递型极性溶剂，是电子对给体，它能使正离A

子专一性溶剂化：①对(a)型SN1反应，不是使负离子X－溶剂化而是使反应质点R＋专一性溶剂化，抑制反应速度。甚至改变反应历程，将(a)型SN1反应历程改为(d)型SN2反应历程。

②对(c)型SN2反应，非质子传递型极性溶剂不能使反应质点Y：专一性溶剂化，但能使活化配合物的正端专一性溶剂化，使SN2反应加速。使Yδ+…R…Xδ-正端溶剂化，不能使Y：溶剂化。

如前述三丙胺与碘甲烷作用生成季铵盐的反应(3-33）(C3H7)3N：＋CH3I[(C3H7)3Nδ+…CH3…Iδ－]#

(C3H7)3N+CH3

＋I－

非质子传递型极性溶剂（如硝基甲烷）使反应大大加速。专一性溶剂化作用对SN反应速度的影响③对(d)型SN2反应，使反应加速。因为非质子传递型极性溶剂介电常数高，易使亲核试剂M+Y－(离子体)离解，且易使正离子M+专一性溶剂化(溶剂的正端位阻大不易使Y－专一性溶剂化)，从而使Y－成为活泼的“裸负离子”，见P(3－38)。(丙酮使反应加速，3-34)OO—

(位阻小)M+OMCH3—C—N(CH3)2CH3—C=N+(CH3)2CH3—C=N+(CH3)2

(3-38)

(位阻大)非质子传递型极性溶剂专一性溶剂化作用对SN反应速度的影响精细有机合成的工艺学基础-精细有机合成中的溶剂效应

6、有机反应中溶剂的使用和选择

（1）有机反应对溶剂的要求（2）常用溶剂：各类反应的适用溶剂见P.62.。

在选择和使用溶剂时，除前述要考虑的因素(对主反应速度、反应历程、反应方向、立体化学的影响)外，还要考虑以下因素：①结构、组成稳定。在反应过程及后处理时不反应，不影响催化活性。②对反应物溶解性好。③容易回收。④使用安全。⑤毒性小，三废易处理。⑥价格便宜，来源方便。

精细有机合成的工艺学基础六、相转移催化PTC（PhaseTransferCatalysis）1、概述2、“相转移催化”原理3、相转移催化剂4、季铵盐作催化剂时的主要影响因素5、相转移催化的应用及其实例6、液、固、液三相相转移催化剂

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化1、概述

双分子反应的基本条件是必须发生碰撞。互不相溶的油水两相如水相无机盐与油相有机物的反应，无法碰撞反应。相转移催化反应：两种处在不同相态间的反应物（互不相溶的两相）通过加入少量第三种物质后，可以使反应物在相间发生转换，从而使反应加速。这类反应就称为“相转移催化”反应。这种可以使反应物在相间发生转换从而加速反应的物质叫“相转移催化剂”。

相转移催化剂的应用范围：主要用于亲核取代和亲电取代。应用的单元反应包括：卤化、烷化、酰化、羧化、酯化、硫化、氰基化、缩合、加成、氧化、还原等。

相转移催化反应的特点：操作简便、反应条件缓和、反应时间缩短、产品质量和收率高等。2、“相转移催化”原理

亲核试剂用M+Nu-表示，其中M+是金属正离子,Nu-是希望参加反应的亲核基团，如F-、Br-、Cl-、CN-、OH-、CH3O-、C2H5O-、ArO-、－COO-等。

以相转移催化剂Q＋X－进行亲核反应为例：

R－X(油溶)+M+Nu-(水溶)

R－Nu+MX

常用季铵盐

(R4N)+Cl-作相转移催化剂，用Q＋X－代表季铵盐(R4N)+Cl-。

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化“相转移催化”原理R－X(油溶)+M+Nu-(水溶)R－Nu+MX

则反应过程：（以相转移催化剂Q＋X－进行亲核反应为例）

季铵盐亲核试剂负离子交换

水相

Q＋X－

+M+Nu-

M+X－

+Q＋Nu－

(盐类)

界面(相转移)(相转移)

亲核取代

有机相

Q＋X－

+R-NuR－X

＋Q＋Nu－

目的产物有机反应物

该原理示意图最早由施塔克斯（Starks）提出。

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化亲核试剂季铵盐Q＋X－[(R4N)+Cl-]的特点：（1）既溶于水，也溶于油相（有机相）。从而使上述亲核取代反应顺利完成。上述反应中，季铵盐正离子Q＋只起着转移亲核试剂Nu-的作用。（2）上述反应中从R－X上脱落下来的X-并不要求与原季铵盐中的X-相同，只要能随Q+进入水相，且能与负离子Nu-进行交换即可。

相转移催化广泛用于许多亲核取代反应，也可用于其它反应，如氧化等。

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化3、相转移催化剂（1）相转移催化剂的基本要求：①相转移催化剂的化学基本要求：

a.能将反应所需离子从水相或固相转移到有机相；

b.有利于该离子的迅速反应。

②相转移催化剂的工业基本要求：

a.用量少、效率高、不应消耗或失效；

b.来源方便、价格合理；

c.毒性小。

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化相转移催化剂（2）相转移催化剂的类型：主要有季铵盐型：将负离子从水相转移到有机相。价格便宜，工业应用多。(R4N)+Cl-冠醚型：将正离子或中性离子从水相或固相转移到有机相。

(P.69.)。效果好、价格贵，目前限于实验室研究。其它类型：如开链聚醚（聚乙二醇）。能配位正离子。有发展前途。价廉、方便、废液易处理。其它还有烷基磺酸盐、苯基硼化物等，能配位正离子。

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化相转移催化剂MnO4－+冠醚18-冠醚-6的（伪）有机正离子

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化4、季铵盐作催化剂时的主要影响因素

（1）对正离子的结构要求：

季铵盐是两亲表面活性剂。要求：季胺正离子中的4个烷基总碳原子数15－25，正离子和负离子之间的中心距离应尽可能大（易分开、反应活性高）。四个烷基最好相同（如四丁基胺正离子）。

最常用的有：苄基三乙基氯化铵（BTEAC）、三辛基甲基氯化铵（TOMAC）、四丁基硫酸胺（TBAB）。

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化·Cl苄基三乙基氯化铵（BTEAC）·HSO4—四丁基硫酸胺（TBAB）季铵盐作催化剂时的主要影响因素

（2）对负离子的要求：

要求：软负离子。（因为季铵盐正离子是软正离子）

季铵盐正离子将反应所需的负离子从水相提取到有机溶剂相中的能力对不同的负离子是有差别的。见P.69.的排序（提取能力排序）。

最常用的季铵盐是氯化季铵盐，制备容易、价格便宜。

若反应所需的负离子比氯离子更难提取时，常使用（HSO4-），它在碱性介质中会变成更难提取的SO4=。但季胺的酸性硫酸盐难制备、价贵。

注意：季铵盐的耐温性差。

（3）用量：一般0.5～10％（mol）。（因反应而异）

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化2,4,6-(NO2)3C6H2O->ClO4

->I->4-CH3C6H4SO3

–

>NO2

->C6H5COO->Cl->HSO4

->CH3COO->F-,OH->SO42

->CO32

->PO43-

各种负离子被季胺正离子提取到非极性溶剂中的容易程度季铵盐作催化剂时的主要影响因素

（4）溶剂：

反应物或目的产物是液态，不需溶剂。

反应物和目的产物在反应条件下都是固态，需使用非水溶性的有机溶剂。

对溶剂的要求：溶解性好、不参加反应、对亲核离子提取能力强。不一定对反应物全部溶解，部分溶解或良好的分散润湿能力即可（有利于表面更新）。

可选择的溶剂：二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷、石油醚（烷烃）、甲苯、氯苯、醋酸乙酯等。

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化5、相转移催化的应用及其实例

从相转移催化原理可知，只要化合物能与相转移催化剂形成可溶于有机相的离子对，就可采用相转移催化法进行反应。可采用相转移催化法的单元反应很多，部分实例如下（见P.70.）。（1）二氯卡宾的产生和应用

二氯卡宾（:CCl2）是一个非常活泼的中间体，通过与烯烃、芳烃、碳环、醇、酚、醛、胺、酰胺等化合物加成可合成许多化合物产品。采用氯仿和氢氧化钠很容易产生二氯卡宾，但二氯卡宾极易水解，在水中寿命不到一秒。而在有机相中可存活数日。可采用相转移催化法合成，见P.70.图3－14。用于合成医药中间体扁桃酸，见式（3-39）。CHCl3+NaOH

:CCl2(怕水)

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化相转移催化的应用及其实例（2）O－烃化（醚类的合成）

如对-硝基苯乙醚的合成。老工艺在压热釜中加热几十小时，转化率只有75％，且分离难、废液多，收率只有85～88％。采用相转移催化剂，常温、常压下只需几小时，转化率达99％，收率92～94％。（3）O-酰化反应（酯类的合成）如有机磷杀虫剂乙基对硫磷的合成。P.71.。

（4）N－烃化、N－酰化、C－烃化、S－烃化和S－酰化用卤烷或酰卤进行上述反应时，常常需要用缚酸剂来促进卤化氢的脱落。加入相转移催化剂可取得良好效果。如除草剂菌达灭的合成（P.72.式3－44）。

（5）～（9），见书P.72.。

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化6、液、固、液三相相转移催化剂

液体相转移催化剂难回收，故发展了固体相转移催化剂。即将液体相转移催化剂连接到聚合物上得到的固体相转移催化剂,相转移催化反应在水相、固体催化剂和有机相三相之间进行，故又叫“三相催化剂”。

精细有机合成的工艺学基础-相转移催化

精细有机合成的工艺学基础七、均相配位催化

均相配位催化:

使用可溶性过渡金属配合物作为催化剂，在液相对有机反应进行均相催化的方法。

应用：广泛用于催化有机合成，如烯烃的齐聚与共聚、烯烃的异构化与氧化、烯烃与二烯烃的加成、双键的加氢和羰基化反应等。

主要优点：选择性好、收率、纯度高。

本节主要内容1、过渡金属化学2、均相配位催化剂3、均相配位催化的基本反应4、均相配位催化循环5、重要的均相配位催化过程6、均相配位催化的优缺点7、均相配位催化剂的固体化

精细有机合成的工艺学基础-均相配位催化1、过渡金属化学

最常用的过渡金属是Fe、Co、Ni、Ru、Rh、Pd、Re。d轨道S轨道P轨道

（1）过渡金属的结构特点与配位体

过渡金属原子具有5个d轨道、1个s轨道和3个P轨道。在特定情况下，这9个轨道最多可以与9个配位体成键(外层电子充满为18个电子)。

以Co为例：Co原子的外层电子排布：3d74s2

，外层轨道（Co原子）：

精细有机合成的工艺学基础-均相配位催化过渡金属化学—过渡金属的结构特点与配位体

以Re为例：Re原子的外层电子排布：5d56s2

外层轨道（Re原子）：d轨道S轨道P轨道

铼的配合物：ReH7(P(C2H5)2(C6H5))2，它具有7个Re-H共价键和2个ReP

配位键（每个P提供2个电子形成1个配位键），即一共和9个配位体成键。

配位体提供一个电子与过渡金属原子形成共价键的配位体称单电子配位体。（如H基、甲基、乙基）

精细有机合成的工艺学基础-均相配位催化过渡金属化学—过渡金属的结构特点与配位体

再如铑Rh：4d85s1

外层轨道（Rh原子）：d轨道S轨道P轨道

铑的配合物：Rh(CO)(H)(PPh3)3

，是进行氢甲酰化反应的均相催化剂，其中铑原子具有9个价电子，CO分子提供2个电子(形成两个配位键)、H原子提供1个电子、3个三苯基膦配位体提供6个电子，总共是18个电子。

象CO、膦基这种配位体是提供2个电子与过渡金属原子形成配位键，这种配位体称二电子配位体（CO、膦基、胺基、单烯烃等）。还有多电子配位体。(吝)

精细有机合成的工艺学基础-均相配位催化

（3）过渡金属及其配合物起催化作用的主要原因（2）18电子规则

实验证明，这种18电子配合物是稳定的。反应时，先从18电子配合物上解离下来一个给电子配位体，生成一个16电子的“配位不饱和”型配合物，该配合物可以再和其它配位体结合，又生成饱和的18电子配合物。已知许多均相配位催化反应常常是通过配位体解离－结合，即16电子和18电子的中间产物交替出现而完成的，这就是所谓的18电子规则(也称“16和18电子规则”)。（当然均相配位并非总是经过18电子配合物）

过渡金属及其配合物起催化作用的主要原因是存在空d轨道。“18电子规则”的基础是过渡金属及其配合物空d轨道的存在。这些空d轨道与特定的配位体以共价键或配位键两种不同的键型相结合而给出各种不同功能的催化剂。d轨道形成的配位键不强不弱（太强活性低、太弱稳定性差），适合催化反应。

精细有机合成的工艺学基础-均相配位催化2、均相配位催化剂

组成：过渡金属原子（中心原子）和配位体两部分：

ReH7(P(C2H5)2(C6H5))2，Rh(CO)(H)(PPh3)3

不同的反应要求的过渡金属原子和配位体不同（活性和稳定性不同）。

过渡金属原子与多种不同的配位体结合从而得到多种功能的催化剂。因此只有选择好过渡金属原子与特定的配位体，才能得到高效高选择性的催化剂。

两个部分的作用：对均相配位催化剂来说，参加化学反应的主要是过渡金属原子（活性组分），配位体大多并不参加反应，主要是起调整催化剂活性、选择性和稳定性的作用。

精细有机合成的工艺学基础-均相配位催化均相配位催化剂

烯烃的加氢、加成、齐聚、一氧化碳的羰基合成：用软的或可极化的配位体，如CO、胺类、膦类、较大的卤素负离子、CN-负离子等。

不同的反应要求的过渡金属原子和配位体不同（活性和稳定性不同）的实例：

如加氢：氯化三苯基膦配铑RhCl(P(C6H5)3)3、氰基钴负离子Co(CN)63-等。

氢甲酰化：HCo(CO)4(操作条件：140-180℃、20－30Mpa，活性好、稳定性差、选择性差)、HCo(CO)3P(n-C4H9)3(操作条件：160-200℃、5－10Mpa，稳定性好、活性差、选择性差)、HRh(CO)4、HRh(CO)(PPh3)3(操作条件：90-110℃、1－2Mpa，活性、稳定性都好)等。温度反映了催化剂的活性，压力反映了催化剂的稳定性。Rh比Co活性高得多。

精细有机合成的工艺学基础-均相配位催化丙烯氢甲酰化制正丁醛催化剂的发展过程HCo(CO)4(操作条件：140-180℃、20－30Mpa，活性好、稳定性差、选择性差)HCo(CO)3P(n-C4H9)3

(操作条件：160-200℃、5－10Mpa，稳定性好、活性差、选择性差)HRh(CO)4HRh(CO)(PPh3)3(操作条件：90-110℃、1－2Mpa，活性、稳定性都好)等。温度反映了催化剂的活性，压力反映了催化剂的稳定性。Rh比Co活性高得多。

精细有机合成的工艺学基础-均相配位催化3、均相配位催化的基本反应

均相配位催化过程中的基本反应主要包括P.76-78.上的反应类型，通过这些反应的适当组合组成催化循环，得到目的产物。(1)配位与解配配位解配

解配就是配位的逆反应，即金属—配位体之间的共价键或配位键发生断裂使该配位体从配合物中解离下来。

配位：一个配位体以简单的共价键或配位键与过渡金属原子结合而生成配位配合物的反应。例：

以含膦螯合配位体的氢化镍为催化剂（以M—H表示），乙烯与镍原子的配位结合：

M—HM—H+CH2=CH2CH2=CH2（3-52）

π配合物

精细有机合成的工艺学基础-均相配位催化均相配位催化的基本反应

(2)插入和消除

插入：与过渡金属原子配位结合的双键（如烯烃、二烯烃、炔烃、芳烃和一氧化碳等配位体中的双键）中的π-键打开、并插入到另一个金属-配位体之间。例如，乙烯齐聚的第二步基本反应就是乙烯插到M—H键之间。（可以看作是一个配位体从过渡金属原子上转移到一个具有双键的配位体的β位上）

M—HCH2=CH2乙烯插入（或氢转移）M—C2H5CH2=CH2配位M—C2H5CH2=CH2乙烯插入（或乙基转移）M—CH2—CH2—C2H5nCH2=CH2配位,乙烯插入M—CH2—CH2—(C2H4)n—C2H5（3-53）

精细有机合成的工艺学基础-均相配位催化均相配位催化的基本反应

插入和消除

消除：一个配位体上的β氢（或其他基团）转移到过渡金属原子的空配位上，同时，该配位体-金属之间的键断裂，使该配位体成为具有双键的化合物，从金属上消除下来。M—CH2—CH—(C2H4)n—C2H5Hβ-氢消除M—H+CH2=CH—(C2H4)n—C2H5（3-54）

精细有机合成的工艺学基础-均相配位催化均相配位催化的基本反应

(3)氧化和还原：

在氧化/还原反应中，配位催化剂中的过渡金属原子通常是在两个比较稳定的氧化态之间循环。如

CoII/CoIII

、MnII/MnIII、CuI/CuII，单电子循环；也可以在零价态和氧化态之间循环。如

Pdo/PdII

，双电子循环。Mo+H—CN