超声联合载药微泡改善肿瘤微环境增强免疫疗效的研究进展2025

超声联合载药微泡改善肿瘤微环境增强免疫疗效的研究进展2025而由于肿瘤微环境(tumormicroenvironmen杂性，免疫治疗在临床肿瘤治疗中有效率仅为25%～30%[1]。为提高免疫治疗效率，借助超声微泡作为载体，利用其主动靶向和(或)被动靶向TME,在低强度超声照射下通过直接杀伤、免疫调节和促进血管正常化等方式发挥局部抗肿瘤作用。本文就低强度超声介导载药微泡改善TME、01TME及肿瘤免疫治疗现状肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤脉管系统的内皮细胞胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤细胞功能耗竭、抗原提呈细胞成熟和功能缺陷、肿瘤免疫抑制细胞数目增多等一系列因子(hypoxia-inducible致血管屏障能力减弱、肿瘤间质液压力增加，开发，并通过相关机制以提高肿瘤免疫疗效(图1)。肿瘤相关抗原、DAMPs释放肿瘤细胞坏死、凋亡识别、杀伤肿瘤细胞新生肿瘤口管结构系乱淋巴回流不足基质收端硬化细胞因子丫细胞因子受体MK细胞CD8T细胞DC细胞DAMPs:损伤相关模式分子(damage-associatedmolecularpatterns);PD-1:程序性死亡受体-1(programmeddeathreceptor-1);PD-L1:程序性死亡配体-1(progr1);MHC:主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex);TCR:T细胞受体(Tcellreceptor);NK:自然杀伤细胞(naturalkiller02超声介导微泡生物学效应超声靶向微泡破坏(ultrasound-targetedmicrobubbledestruction,UTMD)技术和微泡辅助超声技术(microbubble-assisted化核，正常生物组织和血管很少发生声孔效应料和内部气体核心组成，可在超声场作用下，致微泡周围生物膜屏障通透性增加、血管内皮金纳米颗粒(goldnanoparticles,GNPs),超顺磁性氧化铁NPs(superparamagneticironoxide加其他材料(聚乙二醇)等方法可以提高靶向药物递送治疗效果[9]。有机体外部的聚合物层阻止其被机体网状内皮细胞03超声联合载药微泡改善TME增强免疫反应抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC)是指将抗原提取、加工、中的APC包括树突状细胞(dendriticcell,DC)、M1型肿瘤相关巨噬了使用含cyclicGMP-AMP分子的纳米复合物偶联微泡靶向APC,在超是目前APC中功能最强、唯一能够显著刺激初始T细胞活化和增殖的细肿瘤抗原mRNA和免疫刺激剂TriMixmRNA微泡，在超声空化作用下增强DC转染，调节DC抗原呈递功能，可显著抑制肿瘤生长和复发TAM可根据微环境刺激分化成不同的表型。M1型TAM保留抗原提呈细M2表型极化为M1表型，影响TAM介导的吞噬作用，调控肿瘤生长、抗原呈递细胞的功能，通过模式识别受体识别激活T细胞，增加肿瘤细胞原和DAMPs的释放，激活了TME和引流淋巴结的炎症反应，进而增强全身抗肿瘤免疫和免疫记忆，并对肿瘤生长和复发产生持久的抑制作用。Um等[17]报道了一种触发不依赖RIPK3/MLKL通路的坏死性凋亡的纳泡，超声空化引起细胞膜解体、生物活性DAMPs释放，刺激DC成熟和CD8+细胞毒性T细胞的激活，进而提高机体抗肿瘤免疫能力。因此，超声联合载药微泡可通过靶向APC激活相关信号通路、促进DC转染、诱导TAM向促炎表型极化、促使肿瘤细胞释放DAMPs等机制增强抗原呈效策略之一，其中靶向程序性死亡受体-1(programmeddeathreceptor-1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)的单克隆抗体主要在TME中发挥调节免疫细胞功能的作用。CD8+T细胞是抗肿瘤反应中极具破坏性的免疫效应细胞群，其浸为了增强PD-L1抗体免疫治疗疗效，Li等[20]开发了一种偶联抗PD-L1单克隆抗体和负载多西紫杉醇(docetaxel,DTX)多功能微泡系统，联设计了一种携带PD-L1抗体和二氢卟吩e6(chlorine6,Ce6)的靶向纳米药物递送系统，该类靶向纳泡可通过PD-L1抗体主动靶向作用，促进Ce6在肿瘤部位的聚集与释放，并通过超声介导Ce6声敏效应促进肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，同时通过PD-L1抗体对PD-1/PD-L1信号通路的阻断促进CD8+T在肿瘤组织中浸润，两者协同出一种将PD-L1靶向的IL-15mRNA纳米疗法和UTMD结合的治3.3超声联合载药微泡调节TME免疫抑制状态型TAM、髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcell,MDSC)和调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)。Abe等[23重塑肿瘤免疫抑制状态并增强PD-L1阻断免疫治疗，DTX除了激活抗肿降低MDSCs比例，从而提高ICB的疗效。Huang等[25]开发了一种概念验证的MAUT治疗方法，通过超声效应减轻肿瘤缺氧、促进抗肿瘤治浸润肿瘤、提高IFN-y分泌水平，有望在临床免疫治疗中展示更好的抑癌疗反应较差的“冷肿瘤”转化为对免疫治疗反应较好的“热肿瘤”,从而诱发短暂性VN,然后抑制肿瘤新生血管形成加重肿瘤缺氧。为了在不改注和药物渗透。同时，超声灌注成像提供了一种简单、无创的检测VN时间窗的方法，增加了VN在临床癌症应用中的可行性。此外，髓源性免疫Lin等[29]通过UTMD将M2型TAM极化为M1型来重塑血管正常化和肿瘤细胞增殖、细胞外基质收缩和硬化、肿瘤血性淋巴管等因素，均会导致肿瘤间质液压(intersititialfluidpressure,IFP)升高，引起药物输送障碍[30]。Zhang等[31]研究采用3种不同声压(分别代表低、中、高强度的超声)的低频超声治疗，来确定肿瘤IFP兔VX2移植瘤模型，微泡超声空化通过损伤血管内皮细胞、减少肿瘤血逸出，有效地改变了肿瘤IFP,且未引起肿瘤细胞外基质中如胶原纤维和综上所述，超声联合载药微泡调节TME、增强免疫疗效的机制呈现出高泡设计、抗肿瘤机制以及所用肿瘤模型汇总见表1,为深入探讨其作用效空化效应、声孔效应、触发STING介导的空化效应、显著增加抗原和DAMPs的空化效应、诱导细胞释放DAMPs、的坏死性凋亡的纳泡Wang等²空化效应、声孔效应、阻断免疫检查点、空化效应、影响巨噬细胞极化状态、空化效应、重塑肿瘤免疫抑制状态、八氟