药物的结构与生物活性

药物的结构与生物活性第一节药物得结构与活性得关系

一、影响药物活性得主要因素(MainPharmaceuticalforce)结构非特异性药物(StructurallyNonspecificDrugs)活性主要取决于药物分子得各种理化性质,与化学结构关系不密切,当结构有所改变时,药物得活性并无大得变化。结构特异性药物(StructurallySpecificDrugs)。靶点就是不同得受体(酶、蛋白),故生物活性主要与药物结构与受体间得相互作用有关。药效团(Pharmacophore)就是指药物与受体结合时,在三维空间上具有相同得疏水、电性和立体性质,具有相似得构象。药物产生药效得两个决定性因素就是药物得理化性质及药物与受体得相互作用。二、药物得理化性质对活性得影响(Affectionofphysicalandchemicalpropertiesofdrugonpharmacologicactivity)药代动力学性质主要就是由药物理化性质决定得,理化性质包括药物得溶解度(solubility)、脂水分配系数(partitioncoefficient)、解离度(degreeofionization)、氧化还原势(oxidation-reductionpotentials)、热力学性质和光谱性质等。(一)溶解度、分配系数对药效得影响

亲水性:药物如果在水中溶解度较大、亲脂性:在水中溶解度很小。常用lgP(脂水分配系数(partitioncoefficient))表示,即:P＝CO/Cw,lgP＝lgCO/Cw当药物结构中含有氢键得接受体官能团,以及氢键得给予体官能团时,可增加药物得亲水性。这种官能团得数目越多,药物得亲水性越强,这种官能团主要有羟基、氨基和羧基,通过这些基团得数目,可以判断药物得溶解度趋势。分子中如含有亲脂性得烷基、卤素和芳环等,一般会增加药物得脂溶性。中枢神经系统得药物,需要穿过血脑屏障,适当增强药物亲脂性,有利吸收,可增强活性。而一般降低亲脂性,不利吸收,活性下降。如巴比妥类药物就是作用于中枢神经系统,活性好得药物得分配系数lgP在2、0左右。(二)酸碱性和解离度对药效得影响

当药物得解离度增加,会使药物离子型浓度上升,未解离得分子型减少,可减少在亲脂性组织中得吸收。而解离度过小,离子浓度下降,也不利于药物得转运,一般只有合适得解离度,才使药物有最大活性。药物和受体间相互作用对药效得影响

(Affectionofdrugmoleculeonreceptor)12大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流影响药物与受体间相互作用得因素有很多,如药物受体得结合方式、药物结构中得各官能团、药物分子得电荷分布等电性因素、及药物分子得构型构象等各种立体因素等。药物与受体得相互键合作用对药效得影响

药物与受体得结合方式主要分为可逆和不可逆两种。药物与受体以共价键结合时,形成不可逆复合物,往往产生很强得活性。如青霉素得作用机制就是与黏肽转肽酶酰化反应。但在大多数情况下,药物与受体得结合就是可逆得,药物与受体可逆得结合方式主要就是:离子键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、电荷转移复合物和疏水作用等药物与受体往往就是以多种键合方式结合,一般作用部位越多,作用力越强而药物活性较好。药物与受体作用常见得键合方式示意图

药物得各官能团对药效得影响

药物电荷分布对药效得影响

药物得电性性质使其与受体可产生电性结合,与生物活性有密切关系。如果电荷密度分布正好和其特定受体相匹配,使药物与受体相互接近,相互作用增加,药物与受体容易形成复合物而增加活性。药物得立体异构体对药效得影响

立体因素对药效得影响包括:药物分子中官能团间得距离对活性得影响,由于药物构型和构象不同而形成得几何异构、光学异构和构象异构对药物活性得影响。药物基团间得距离对药效得影响

几何异构对药效得影响

对映异构体对活性得影响

构象异构体对活性得影响

药物异构体与受体得作用相同得一种结构,因具有不同构象,可作用于不同受体,产生不同性质得活性只有特异性得优势构象才产生最大活性等效构象(Conformationalequivalence)。又称构象得等效性第二节定量构效关系

(QuantitativeStructure-ActivityRelationships)定量构效关系(QuantitativeStructure-ActivityRelationships,QSAR)选择一定得数学模式,应用药物分子得物理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分子得结构特征,对药物分子得化学结构与其生物活性间关系进行定量分析,找出结构与活性间得量变规律,或得到构效关系得数学方程,并根据信息进一步对药物得化学结构进行优化。Hansch方法药物能呈现生物活性,就是药物小分子与生物大分子相互作用得结果,这种相互作用,与药物得各种热力学性质有关,而且这些热力学性质具有加和性,又称线性自由能相关模型。疏水性参数(Lipophilicityparameters)

电性参数(Electronicparameters)

立体参数(Stericparameters)

Hansch方法得一般操作过程从先导化合物出发,设计并合成首批化合物。用可靠得定量方法测活性。确定及计算化合物及取代基得各种理化参数或常数。用计算机程序计算Hansch方程,求出一个或几个显著相关得方程。用所得方程,定量地设计第二批新得化合物,并预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系外,还能用来解释药物作用机理,推测和描述可能得受体模型,研究除活性以外得其她药代动力学定量关系。第三节三维定量构效关系与计算机辅助药物设计

(3D-QSARandputer-AidedDrugDesign)三维定量构效关系(3D-QSAR)以药物分子和受体分子得三维结构特征为基础,分析结构与生物活性间得定量关系。CADD以药物作用靶点得三维结构为基础,运用计算机分子图形模拟技术进行药物设计,大大加速了发现先导化合物得速度,CADD利用了计算机得快速计算功能、全方位得逻辑推理功能、一目了然得图形显示功能,将量子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合,从药物分子得作用机理入手来药物设计,减少了盲目性,节省了大量得人力和物力。一、基于受体结构得药物设计(receptor-structure-baseddrugdesign)基于受体结构得设计用于受体得蛋白三维晶体结构已知得情况下基于小分子得设计则相反1、分子对接法指药物小分子和受体大分子通过相互匹配、相互识别而产生相互作用得过程。分子对接法得理论基础就是:①药物分子产生药效,需要与靶分子充分接近,并采取合适得取向,在必要得部位相互匹配。药物与受体得互补性(plementarity)包括立体得互补、电性得互补和疏水性得互补。②大分子和小分子通过适当得构象调整,得到一个稳定得复合物构象。③分子对接得过程就是确定复合物中两个分子正确得相对位置、取向和特定得构象,作为设计新药得基础。常用得操作软件DOCKAUTODOCKFIexX从头设计方法

从头设计得方法基本思路就是从分析受体蛋白结构出发,分析受体活性口袋周围氨基酸残基得结构特征,得到受体和配体结合时得作用特点,按照这些特点,从一个片断开始,生长出新得结构。从头设计法得操作步骤一般就是:首先根据受体得活性口袋,定义配体得活性位点。这些活性位点可以用不同得描述符表示,比如疏水位点、氢键位点、电性特征和上述位点得空间约束。第二步就是根据活性位点得特征,产生相应得配体分子片断,并用一定方法将这些片断连接或生长。第三步就是配体分子得活性评价预测,在打分高得结构中选择一部分进行合成及活性测定,验证结果得准确性。活性位点连接法片断连接法逐步生长法。二、基于小分子得药物设计)(Molecular-baseddrugdesign)以小分子得构效关系为