脓毒症的体温控制

脓毒症的体温控制演讲人：医学生文献学习概述01一、发热定义与常见情况定义多个科学学会将发热定义为体温高于38.2℃，但不同作者定义的实际阈值差异大。常见情况发热常见于感染，但在重症监护中，至少25%体温过高非感染引起，而是肿瘤、缺血或过敏等原因导致。二、发热对感染的两面性益处：长期以来被认为对抵御感染有益，许多病菌在高温环境中繁殖速度较慢。危害：体温过高会导致器官损伤或衰竭。三、脓毒症中体温控制问题控制目的：预防与高温相关的潜在危害，如心动过速、血管扩张、电解质和水分流失治疗性低温旨在减缓代谢活动，保护器官免受炎症侵害。现有研究结论：虽常对危重症患者进行高热（＞39.5℃）控制，但现有队列研究和随机对照试验不支持此方式改善脓毒症预后。不良预后情况：无论是自发性低温还是治疗性低温，都与脓毒症的不良预后相关。病理生理学02一、发热的病理生理学及细胞变化（体温调节基础）调节核心：下丘脑严格调节体温，正常波动在0.2-0.4℃，昼夜节律和卵巢周期影响小。​调节系统：通过传入、中枢和传出系统维持平衡。热感受器主要在皮肤，温度变化时，下丘脑激活传出通道，经颤抖、出汗或血流重新分配维持体温。​发热与体温过高区别：发热是下丘脑目标温度（设定点约37℃）升高；体温过高由外部加热、产热过多或散热不畅引起，此时下丘脑维持正常体温能力受限。一、发热的病理生理学及细胞变化（细胞层面影响​）对细菌的影响​生长抑制：较高温度抑制肺炎链球菌和流感嗜血杆菌生长，小鼠肺炎模型中体温升高组细菌载量低。​药敏增加：温度升高，细菌对抗菌药物敏感性增加，高于38.5℃时，抗生素对葡萄球菌和铜绿假单胞菌生物膜作用更好。一、发热的病理生理学及细胞变化（细胞层面影响​）对宿主的影响​有益​热休克蛋白：高温诱导宿主产生热休克蛋白（HSPs），发热促使病原体产生的热休克蛋白激活宿主固有防御系统。​固有免疫增强：招募更多固有免疫细胞、提高中性粒细胞存活率、促进中性粒细胞胞外陷阱（NETosis）形成、增加活性氧产生、减少中性粒细胞分泌促炎细胞因子。​适应性免疫影响：改变CD4+T细胞分化以及适应性免疫细胞募集。一、发热的病理生理学及细胞变化（细胞层面影响​）对宿主的影响​有害​细胞毒性：41℃时细胞直接死亡。​组织损伤：固有免疫增强伴随肺泡上皮或神经元等组织损伤加剧。​代谢与氧气消耗：温度升高使代谢率和氧气消耗增加，脓毒症和休克时氧气稀缺，如发热引发心动过速增加心脏耗氧量，高温致动脉血管扩张降低血压。​凝血影响：体温过高催化凝血，机制可能是白细胞和微粒暴露组织因子增加，中性粒细胞、组蛋白和中性粒细胞胞外陷阱促进凝血因子结合。二、肠道微生物群的影响肠道微生物群与脓毒症体温异质性研究根据患者体温变化轨迹分类，比较入住ICU时肠道微生物群，发现肠道细菌群落组成与个体体温变化轨迹独立相关，小鼠模型予以支持。如毛螺菌科细菌可能降低脓毒症患者体温，且该分类群在肺部微生物群也存在，与危重症患者不良预后相关。肠道微生物群与新冠肺炎、中性粒细胞减少性发热新冠肺炎患者中，发热与肠道微生物群改变有关，如粪肠球菌和酿酒酵母增加。中性粒细胞减少性发热中，肠道微生物群改变和减少可能因保护性微生物群衍生代谢物流失，阿克曼氏菌属通过使黏液变薄在发病机制中起重要作用。二、肠道微生物群的影响肠道微生物群与机体双向作用脓毒症小鼠模型中，宿主会适应性调整维持肠道微生物群稳定。如注射LPS后，小肠上皮细胞释放岩藻糖，微生物群消耗岩藻糖维持生存，该现象与感染耐受性提高有关。发热的临床影响和预后价值03一、非脓毒症情况下的疾病与发热中暑：是体温过高产生有害后果的典型，经典中暑有神经系统症状、呼吸性碱中毒，严重时会出现肝功能障碍、肾衰竭、急性呼吸窘迫综合征，甚至死亡。恶性高热：是全身麻醉期间的不良反应，症状多样且患者间有差异。二、急性脑损伤、心脏骤停与发热急性脑损伤：发热与更差的预后相关，目标体温管理未能改善患者预后。心脏骤停：体温过高常发生，与更差的神经学预后相关。心脏骤停管理指南要求最初24小时内将体温积极控制在36℃以下，最初72小时内预防发热

。二、急性脑损伤、心脏骤停与发热入住ICU无脓毒症患者与发热入住ICU但无脓毒症的患者中，体温最高（>39.5℃）的患者预后最差，可能原因是承受高体温负面影响，却未享受到感染性疾病中发热可能存在的益处。脓毒症中的发热04一、脓毒症发热的定义与测量定义：全球不同ICU中心对脓毒症ICU患者发热定义不同，中位阈值为38.2℃（四分位距38-38.5℃）。测量三分之二的ICU对体温计使用有规范流程，测量方法多样，腋窝、鼓膜和膀胱部位为主要常见测量方式。二、脓毒症患者发热与体温情况及死亡率约60%入住ICU的脓毒症患者会发热，10%-30%患者入院时可能体温过低。死亡率发热（>38℃）的脓毒症患者死亡率为22.2%（置信区间，19.2-25.5），体温正常患者死亡率31.2%（置信区间，25.7-37.3）体温过低患者（<36.0℃）死亡率最高，为47.3%（置信区间，38.9-55.7）体温与死亡率呈强烈负线性相关。三、体温对脓毒症患者预后的影响与非脓毒症患者不同，极高体温不影响入住ICU的脓毒症患者预后，中性粒细胞减少患者（无论有无血液系统恶性肿瘤）也如此。体温过低与不良预后及ICU获得性感染发生率高相关，越严重影响越大，可能因脓毒症诊断和治疗延迟。儿童、新生儿和中性粒细胞减少人群体温过低时死亡率更高，老年脓毒症患者体温过低常见但与死亡率无关。四、脓毒症患者体温与外界温度的关系脓毒症患者体温曲线可能与外界温度有关，德国一组脓毒症ICU患者中，体温与外界温度独立相关。外界温度高于15℃时高热常见，低于4℃时体温过低常见，这可能在研究中导致比较发热和体温过低时的混杂偏倚，且医院获得性菌血症发生率随外界温度升高而增加。五、脓毒症患者体温变化轨迹类型及影响体温变化轨迹分为快速缓解型高热、缓慢缓解型高热、体温正常和体温过低。体温过低在老年患者中更常见，缓慢缓解型高热患者年龄最小、合并症最少。快速缓解型高热患者死亡率最低（3%），体温过低患者死亡率是其3倍（10%）。中性粒细胞减少患者中，缓慢缓解型高热患者死亡率最高，持续高热的中性粒细胞减少患者可能受多重耐药菌、真菌感染或侵入性器械影响致预后差。六、体温变化轨迹的预测作用体温变化轨迹可用于预测医院获得性脓毒症发热前的体温变化（频率、幅度或逐渐升高方面）是脓毒症早期标志有助于更早识别脓毒症。脓毒症中发热控制05一、不同ICU对体温控制的现状不同ICU对体温控制方式各异，2012年EUROBACT研究调查发现，仅22%的ICU对体温控制管理有规范流程。几乎所有神经系统损伤患者、大多数急性冠状动脉综合征患者以及感染、严重脓毒症和感染性休克患者会进行体温控制治疗，但大多数肝功能衰竭患者并非如此。二、目标体温管理（TTM）在脓毒症中的情况曾是脓毒症领域热门话题，虽无证据表明体温极高的患者死亡率增加，但因脓毒症外高温有有害影响，所以探索TTM效果。TTM预期有益效果是降低代谢率和增加血管舒缩张力，尝试前必须用抗生素控制感染。三、实现目标体温管理的方法对乙酰氨基酚：通过降低下丘脑体温设定点起作用，机制不明，安全性已证实，主要副作用是肝细胞溶解，严重可致肝功能衰竭。“HEAT”试验纳入700名发热（>38℃）脓毒症患者，结果显示对乙酰氨基酚对患者在ICU的住院时间或死亡率无影响（相对风险0.96，p=0.84），但研究存在患者发热时间短和两组体温差异小的缺点。三、实现目标体温管理的方法非甾体类抗炎药（NSAIDs）：通过抑制环氧化酶减少前列腺素E2（PGE2）产生，常用于门诊良性和/或病毒性发热，常见副作用是胃肠道出血，也可能有肾脏和肝脏副作用，脓毒症中使用存在使感染恶化风险。多项研究（Haupt、Bernard、Morris、Memiş等人的研究）表明，NSAIDs虽有退热作用，但对脓毒症患者死亡率无影响，且在次要结局（如细胞因子水平）上无差异。三、实现目标体温管理的方法外部降温：方法：包括体表降温法（如皮肤暴露、冰袋、专用设备，除空气循环毯外效果无差异）和血管内降温装置（存在与中心血管通路相关风险）。原理及影响：不影响中枢控制，通过直接散热发挥作用，下丘脑反应会导致颤抖、心动过速和外周血管收缩，带来不适且可能增加耗氧量，应避免寒颤，可通过镇静和神经肌肉阻滞预防。试验结果：Schortgen等人纳入200名感染性休克患者的试验显示，外部降温与安慰剂相比，48小时时血管加压药用量减少50%的患者数量两组无差异（72%对61%；绝对差异：11%；95%置信区间，−23到2），但第14天死亡率显著降低（19%对34%，p=0.013），第30天死亡率无差异

。四、脓毒症中是否控制高热脓毒症中高热控制的现状随着目标体温管理在心脏骤停治疗中广泛应用，重症监护医生将其应用扩展到感染性休克治疗。回顾性队列研究中，超75%高热患者接受对乙酰氨基酚治疗，部分患者接受甲泼尼龙治疗，肾脏替代治疗和体外循环治疗会降低体温，《拯救脓毒症运动指南》未提及该话题。四、脓毒症中是否控制高热脓毒症中控制高热的必要性探讨预后情况：脓毒症患者高热时预后较好，有研究显示预防极高热（体温＞39℃）不能预防器官功能障碍，两项关于接受机械通气的脓毒症患者研究表明更好的体温控制未改善血流动力学或呼吸状况，Evans等人回顾性研究显示最高体温＞39.4℃时，对生存率有益影响消失，但解热药物未影响生存率。感染性休克中诱导低温的影响在感染性休克中诱导低温（32-34℃）已被证明会延长急性呼吸衰竭和休克的持续时间，并增加30天死亡率。五、是否应对低体温患者进行复温理论依据：体温过低在脓毒症中常见且与高死亡率相关，主动升温可能带来更好的器官灌注、抗生素浓度以及免疫系统激活。临床数据现状：目前临床数据很少。德尔菲法调查中，多数医生会积极为患者复温。另一项试验中，体温正常的感染性休克患者接受升温1.5℃治疗与标准治疗，诱导升温与更好结局（28天生存率和无住院天数）相关，但试验受基线特征不平衡影响。还需进一步研究评估对体温过低和体温正常的脓毒症患者进行升温治疗的效果，目前有一项评估将无发热的脓毒症患者体温升至39℃可行性的初步研究正在进行（C-NCT04961151）。六、临床医生应该怎么做目标体温管理：因目标体温管理疗效尚未广泛认可，应避免其副作用。体温正常患者：对于体温正常的脓毒症患者，无数据支持推荐特定体温范围。六、临床医生应该怎么做高热患者：只有体温极高（＞39.5℃）时才值得采用目标体温管理。对乙酰氨基酚常用且风险低，外部降温有更高寒战和皮肤损伤风险。建议对体温极高（＞39.5℃）的患者使用对乙酰氨基酚，必要时结合外部降温，使体温降至＜38.2℃。要通过镇静或神经肌肉阻滞避免寒