痤疮发病相关信号通路的研究进展2025

痤疮发病相关信号通路的研究进展2025痤疮是发生于毛囊皮脂腺单位(pilosebaceousunits,PSUs)的一种慢性炎症性疾病，是皮肤科最常见的疾病之一，影响约85%的青少年和成人，好发于面部、胸背部等皮脂溢出部位，以粉刺、红色丘疹、脓疱等为主要表现，严重者可伴有结节、囊肿，甚至留下永久性瘢痕。痤疮的发病机制复杂，尚未完全阐明，目前认为与皮脂分泌增加及皮脂溢C.acnes)及皮肤微生物群失调、炎症与免疫等因素相关，此外雄激素、代谢以及环境、饮食、遗传等因素也可能引起痤疮的形成。炎症在痤疮的发病机制中起着核心作用，在炎症过程中，先天性免疫系统和适应性免疫系统协同激活以诱导免疫反应。皮脂分泌及脂质代谢与炎症痤疮的发展与皮脂分泌增加、皮脂溢出异常密不可分。雄激素能够刺激脂质合成以及皮脂腺细胞的增殖和分化，在痤疮发病中发挥作用。磷酸肌醇酸激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)/Akt/叉头状转录因子01(forkheadbox01,FoxO1)/雷帕霉素靶蛋白复合物1(mam-maliantargetofrapamycincomplex1,mTORC1)通路可以维持皮肤稳态，调节细胞生长、增殖分化、凋亡等多种生理过程，该通路与各种免疫介导的炎症和过度增殖性皮肤病相关。在痤疮中，雄激素、胰岛素样生长因子1(insulingrowth等可通过PI3K/Akt激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarofrapamycin,mTOR)信号转导。雄激素与位于细胞核内的雄激素受体成mTORC1催化核心，激活固醇调节元件结合蛋白-1(sterolregulatelementbindingprotein-1,SREBP-1),刺激脂质生成，其中mTOR是PI3K/Akt/FoxO1/mTORC1通路的关键下游元件。雄激素还负性调节内源性Wnt/β-catenin信号通路，Wnt/β-catenin靶基因c-MYC的分化中的皮脂腺细胞表现出高水平AR和过氧化物酶体增殖物激活受体长因子1(insulingrowthfactor1,IGF-1)IGF-1诱导的PI3K/Akt/Fox01/mTORC1通路是痤疮发病机制中最重IGF-1通过PI3K/Akt/Fox01/mTORC1途径和丝裂原活化蛋白激酶症的发生。以高糖碳水化合物和蛋白质摄入为特征的饮食也会增强IGF-1/PI3K/Akt/mTORC1信号表达素在Akt激酶及mTORC1的激活中存在复杂的协同关系，共同导致AktFox01是痤疮发病机制中的另一个核心要素，胰岛素和IGF-1刺激PI3K/Akt级联反应，使得FoxO1从细胞核向细胞质转移，其不仅拮抗SREBP-1c的表达，而且通过抑制AR的反式激活来影响脂质的合成和皮mTORC1的关键负调节因子；胰岛素和IGF-1通过调节FoxO1活性来同时IGF-1通过激活核转录因子-kB(nucleartranscriptionfactor-kB,domainprotein-1,NOD-1)在皮脂腺细胞中表达，其激动剂诱导IL-8转运蛋白是依赖能量的跨膜转运蛋白，可通具体还需进一步研究明确。PI3K/Akt囊皮脂腺导管，最终形成微粉刺。微粉刺是所有学者认为粉刺的形成是由于毛囊皮脂腺单位中角质形成细胞的积累和细胞上的Toll样受体(Tolllikereceptors,TLR)-2和TLR-4,进一步激活包括NF-kB通路和MAPK通路在内的信号级联反应。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony角质形成细胞上表达的清道夫受体CD36也参与痤oxygenspecies,ROS),尤其是源自胞质酶NADPH氧化酶的超氧阴离的一种重要促炎细胞因子，可见超氧阴离子在痤疮的炎症病变的发展中C.acnes原本命名为痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes),是痤疮释放的趋化物质将多形核白细胞吸引到炎症部位。这些细胞被局部激活，产生炎性细胞因子，如TNF-a、IL-1β和IL-8。痤疮发病机制的复杂性受体结构域，后者会募集适配蛋白，包括髓样分化因子88(myeloid(MyD88-adapter-like募集转化生长因子活化激酶1(transforminggrowthfactor-activatedkinase1,TAK1)和TAK1结合蛋白2(TAK1-bindingprotein2,TAB2)症因子。噬细胞中诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)/一氧化氮(nitricoxide,NO)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)/前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)的信号的表达。在TLR-2和C.acnes之间的相互作用中，NF-kB是一种重要的TLR-2下游信号，其负责与痤疮和先天免疫应答相关的许多炎症基因，通过释放各种促炎细胞因子，如COX-2、iNOS、IL-1β和TNF-a等，这些细胞因子在痤疮的毛囊过度角化和炎症反应中起主要作用，对痤疮的炎症反应产生重C.acnes与痤疮发生初期Th17免疫炎症途径的激活存在密切联系，参与C.acnes诱导的适应性免疫反应的淋巴细胞是CD4+T细胞，其在C.acnes诱导下分化为Th17细胞，Th17细胞是IL-17释放的起源。同时C.acnes触发外周血单核细胞分泌IL-1β、IL-6和转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β),这些炎性介质也诱导幼稚CD4+CD45RAT细胞分化为Th1及Th17细胞。被诱导释放IL-17和干扰素IFN-γ(Th效应细胞因子),促进Th17和Th1/Th17宿主联合反应，除了炎症介质外，中性粒细胞还可以通过增加过氧化氢的产生来介导炎症。得益于这些发现，可以考虑更有针对性、更有效且副作用更小的治疗方式，从而提高痤疮患者的治疗依从性和生活质量。比如补充益生菌、微生物组修饰等疗法恢复皮肤微生物群多样性，直接改变皮肤微生物群和炎症免疫反应；开发痤疮靶向治疗，识别疾病发病机制的生物标志物等。除了针对痤疮发生机制的治疗外，实施皮肤护理以避免因皮肤刺激而出现新的炎症病变，对于治疗的成功实现也至关重要。结语与展望痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，其发病机制复杂，多种因素交错。近年来的研究提高了我们对微生物、炎症与免疫等与痤疮发病关系的理解，但我们对痤疮发展的各个阶段炎症及免疫活动的理解仍然有限。中重度痤疮可造成患者身体、心理等方面的影响，抗生素及维A酸类药物长期以来一直是痤疮的主要治疗方法，这些治疗方法一方面对痤疮的治疗效果有限，另一方面治疗的不良反应，如维A酸类药物对生殖的影响、抗生素耐药性产生及可能引起皮肤生态失调等，都对痤疮的治疗有所限制。对痤疮的发病机制以及参与其中的信号通路的研究为痤疮治疗的新靶点提供了思路，未来的治疗可能不再旨在“杀死”痤疮丙酸杆菌，而是维持皮肤微生物群的平衡，控制早期炎症及免疫反应，不再让痤疮发展至囊肿、瘢痕等损容性阶段。1.刘白