抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识2025

抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识2025medications,ASMs)是癫痫最重要和最基本的治疗手段，也是癫痫的治疗首选。从20世纪80年代开始，癫痫的药物治疗原则一直强调首选单药治疗，并认为规范且足疗程地使用2种或2种以上的单药治疗失败后新的适应证被批准，但临床上仍有50%的癫痫患者初始单药治疗无法达到无发作，需要选用另一种ASM继续尝试单药治疗或联合其他ASMs添加用药。目前，越来越多的证据表明对于癫痫患者，在第一种ASM败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”[2,3]。我国目前有超过20种ASMs可供临床选择，对于癫痫患者何时启动ASMs联合治疗、如组织相关专家，在2011版中华神经科杂志发表的《抗癫痫药物应用专家共识》[4]基础上，参考国际抗癫痫联盟(InternationalLeagueAcademyofNeurology/AmericanEpilepsySociety,AAN/AES)、英国国家卫生与临床优化研究所(NationalInstituteforHealthandCareExcellence,NICE)以及中国抗癫痫协会发布的最新癫痫临床诊疗痫发作药物联合使用中国专家共识》,旨在为我国ASMs的联合应用提供50%的患者达到临床无发作。单药治疗时，由于其药代动力学单一，药物个国际、国内癫痫临床诊疗指南推荐，是癫痫药物治疗的首选模物单用，其痫性发作缓解率无显著差异[3,6]。在很长一段时间内，后，优先更换第2种或第3种ASM继续单药治疗，无效后再考虑联合用失败(即药物剂量>50%推荐日剂量，随访3个月，仍未达到癫痫缓解)著差异，提示第一种ASM治疗失败后，即可以考虑“合理的多药联合治首次单药治疗失败后，联合药物治疗可以进一步使20.4%的癫痫患者临床发作得到缓解，其中81.3%的癫痫患者为2种ASMs联用，17.5%为3种ASMs联用，4种及以上多药联用仅占1.2%[8,9]。虽然，近年经单药序贯或多药联合治疗后，仍有30%的癫痫患者发作无法得到有效控学者通过临床研究发现，更换第3种ASM单药治疗后，患者的发作缓解率仅增加1%,提示首次单药治疗失败后，可早期尝试不同作用机制的药物联合应用，并尽量避免4种及其以上的药物联合[8,9,10]。ASMs种类繁多，多药联合作用机制复杂的专业要求。给予患者至少2种适当且耐受的一线ASMs(单药或联合),即患者无癫痫发作的持续时间未达到治疗前最长发作时间间隔的3倍或者1年(两者取其长),则考虑患者为耐药性癫痫，应及时转诊至有更多诊疗经验的正规三甲医院神经内科或儿科的癫痫专科门诊或病房进行重新评病因学分析、药物选择、服药是否规律、药物剂量等[11]。图1总结了新诊断癫痫患者ASMs的选择基本流程。图1抗癫痫发作药物(ASMs)的选择流程图(本图为原创)Figure1Flowchartfor推荐意见：(1)新诊断癫痫患者首选单药治疗。(2)50%的癫痫患者首次第1种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”。(4)如果使用至少2种单药或联合适当的ASMs足量、足疗程治疗，癫痫发作仍未一、第1种ASM治疗失败后，如何调整治疗方案当第1种ASM治疗失败后，应分析其原因，是否启用联合药物治疗下情况可考虑首选另一种ASM继续单药治疗：(1)第1种ASM治疗无效；(2)正在使用的药物具有特殊毒性或在低剂量时患者耐受性差；(3)单药治疗患者依从性更好；(4)存在其他疾病，患者已服用多种药物且药物间相互作用复杂；(5)妊娠或计划妊娠女性患者；(6)不能承担多药联可考虑联合药物治疗的情况，包括但不限于：(1)第1种ASM部分有效；如果患者对使用的第1种或第2种药物耐受性良好，有一定效果但未达到最佳疗效时可以考虑联合用药。(2)连续2个单药控制不佳可以考虑联合用药。(3)痫性发作频繁可能造成无法承受的严重后果，为规避风险，可以考虑优选联合用药。(4)首选药物疗效肯定但患者耐受性差，其他单药替换治疗疗效不佳的患者可优先考虑联合用药[1,2,3]。初始治疗即为联合药物治疗，但病例多来源于专家评议或系列病例报告，易发展为难治性癫痫的癫痫综合征有：婴儿早期发育性癫痫性脑病(大田Rasmussen综合征等。药物难治性癫痫的患病率约为30%,儿童的平均患病率为15%。尽管近20年来，新型ASMs不断推出，但新诊断的药物难治性癫痫患者的比例并未显著减少[12,13,14]。多因素分析结族史、热性惊厥、脑部外伤、共病精神疾病、吸食毒品、痫性发作频繁、要联合用药控制发作[15,16,17]。在特发性全面性癫痫的不良预推荐意见：(1)当第1种ASM治疗失败后，如果第1种ASM部分有效且耐受性好，或更换第2种单药仍然控制不佳，发作频繁后果严重，可以对具有潜在耐药风险、易发展为药物难治的癫痫患者，可早期尝试ASMs2023年的修订版《临床诊疗指南：癫痫病分册》提出ASMs联合治疗的4项原则：(1)联用的ASMs作用机制不同；(2)药效动力学显示药物具有疗效协同增强作用；(3)药代动力学显示药物之间无相互作用或至少无不良协同作用；(4)不良反应无协同或叠加[1]。如果联合治疗未使效和不良反应耐受的最佳平衡[1,3,19,20]。无论单药或多药联合治疗，癫痫药物治疗的最终目的是降低更换药物或添加第2种药物联合治疗，应考虑选择作用机制不同的药物。当患者已经使用2种或以上的ASMs治疗无效时，建议更换联合用药方案或再添加另一种药物治疗，并尽可能选用与之前所用药物机制互补的ASMs;如果患者已经使用3种或以上的ASMs治疗无效时，推荐暂不添后顺序排序，根据疗效减药；多药治疗无效的患者几乎都是难治性癫痫，其发病机制复杂多样，需要添加另一种ASM时，更应注意药物作用机制的互补[8,21]。使用钠离子通道阻断剂和其他广谱ASMs联合，无癫痫发作率可能更高[5]。除作用机制外，药物的不良反应也是癫痫患者选药的关键因素[22]。癫痫药物治疗的主要目标不仅是希望实现患者癫痫分类(表1)。包括：钠离子通道阻滞剂(SC)、选择性增强电压门控钠通道的慢失活(VGSC)、γ-氨基丁酸类似物(G)、突触囊泡蛋白A结合一项关于局灶性癫痫联合用药情况的调查分析结果显示，在入选的8615例癫痫患者中，26.3%采用SC+SV2方案治疗，21.5%为SC+M联合使用，19.0%为G+SC联合用药，13.9%为SC+SC两类药物联合，8.6%为G+M,7.5%为G+SV2,3.3%为G+G联合应用[19]。分析结果显示，将拉考沙胺与传统钠通道阻滞剂(包括卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英钠)或非钠通道阻滞剂联合应用时，均可显著降低癫痫的发作频率；但将拉考沙胺与传统钠通道阻滞剂联用时，可能会导致更高的停药率和住院、急诊风险[24]。2011年中国《抗癫痫药物应用专家共识》[4]及《临床诊疗指南：癫痫病分册(2023修订版)》[1]对于ASMs的联合用药进行配伍推依据癫痫发作的类型，临床医生可以选择不同的联合治疗方案：(1)在全(2)在局灶性癫痫的药物治疗中，首选药物有卡马西平、拉莫三嗪、奥2)[1,4]。如果首选药物无效，可选择另一种ASM单药治疗；如果连续2种ASMs单药治疗无效，则可考虑药物联合治疗。表3为依据癫痫综合征类型推荐的ASMs初始单药治疗和添加治疗的建议。学龄期儿童应注意认知损害以及精神行为改变。孕妇/育龄妇女应慎用丙戊酸。老年患者应尽量选择非肝酶诱导或抑制的ASMs,以减少药物间的痫添加治疗中有效，其不良反应明显低于左乙Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征，对其他难者也可能获益；芬氟拉明对Dravet综合征治疗有效；氨基甲酸酯在添加荐组合方案(表4)[25,26],其中丙戊酸联合拉莫三嗪的推荐证推荐意见：(1)ASMs联合应用应尽量遵循：优选作用机制不同、可能具有疗效协同增强、药物间不良相互作用少、的药物联合。(2)在全面性癫痫药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治吡酯、吡仑帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺。(3)局灶性癫痫的药物治疗中，考沙胺、丙戊酸；添加药物有：托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、唑尼沙胺；合使用ASMs时应特别关注用药相关不良反应ASMs常见的不良反应包括：(1)皮疹：苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪可引起严重的过敏反应。丙戊酸盐+拉莫三嗪联用可能导致皮疹风险增加，建议小剂量递增，必要时监测血药浓度。(2)肝损害：丙戊酸盐、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、唑尼沙胺可引起肝功能损害[27]。丙戊需监测肝酶活性[28]。对于癫痫合并肝病患者，可选择疗效确切、经肝脏代谢少或者不经肝脏代谢、血浆蛋白结合率低的ASMs。(3)神经见于联用作用机制相同/类似的ASMs,其不良反应容易叠的诊疗水平，而不是简单的由单药或联合用药决定。与癫痫共病相关的ASMs联用推荐方案和建议避免合用的情况详见表6[26]。二、ASMs平、苯巴比妥、扑米酮、苯妥英。这些药物能诱导多种P450酶，加强经物半衰期。如丙戊酸能够抑制苯巴比妥、卡马表7列举