麻醉药理学 局麻药

局麻药

localanesthetic

外周神经元背角背根神经节疼痛调解外周伤害性感受器传入损伤表面麻醉浸润麻醉区域麻醉椎管内麻醉：腰麻、硬膜外～定义：是一类能（暂时、完全）可逆地阻滞神经冲动的产生和传导，使有关神经支配的部位出现暂时、可逆性感觉（甚至运动功能）丧失的药物发展史1884年koller在眼科成功应用可卡因做表面麻醉1885年corning首先在狗施行硬膜外阻滞1898年bier首先将可卡因注入病人的蛛网膜下隙1905年einhorn合成酯类局麻药普鲁卡因，毒性小1943年lofren合成了酰胺类局麻药利多卡因分类和构效关系：分子结构：芳香基团、中间链、胺基芳香基团（苯胺、苯甲胺）——亲脂疏水性中间链（酯键或酰胺键）——决定局麻药代谢途径、作用强度胺基（叔胺、仲胺）——亲水疏脂性，影响药物分子解离度分类：根据中间链不同分类：酯类：普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因酰胺类：利多卡因、布比、甲哌卡因丙胺卡因、依替卡因根据作用时效分类：短效：普鲁卡因、氯普鲁卡因中效：利多卡因、甲哌、丙胺卡因长效：丁卡因、布比卡因、左旋布比卡因依替卡因、罗哌卡因构效关系分子结构决定其理化性质和药理性质麻醉强度与脂溶性有关；作用时效与蛋白结合率有关；一般情况下，酰胺类比酯类起效快，弥散广，阻滞明显，时效长作用机制对任何神经都有阻滞作用；对静息电位无影响；使兴奋阈升高。阻滞Na+内流作用：Vmax下降，动作电位幅度降低，传导速度减慢；直至完全丧失兴奋性、传导性。几种学说：钙离子学说；膜膨胀学说；受体学说。失活态静息态开放态mhmhmhm：激活门

h：失活门闸门学说具体机制机制：与电压依赖性钠通道内口结合，阻滞Na+内流依据：细胞外高Na+可以减弱局麻药的作用，低Na+增强局麻药作用细胞外高Ca2+能减弱局麻药的作用离体实验发现局麻药注入细胞膜内侧可产生传导阻滞作用阻滞钠内流具有使用依赖性（use-dependent）作用形式pKa7-9左右，弱碱性碱基——脂溶性——穿透膜能力强阳离子——与膜受体结合——阻Na+内流碱性条件下，较高浓度的碱基酸中毒，局麻药作用较差现象RNH+→RN+H+药理作用局麻作用阻滞神经冲动的产生和传导：

（与神经类别、部位、剂量、浓度、刺激强度有关）必须与神经直接接触才发生作用不同浓度局麻药对相同类别神经的阻滞效果不同对不同类别神经阻滞次序不同：无髓早于有髓；与直径粗细有关；钝性感觉—锐性感觉—运动神经；“分离性阻滞现象”可逆性阻滞条件获得满意的阻滞应具备三个条件：足够的浓度；充分的接触时间；足够的接触面积。局麻药至少接触1cm的神经，以保证传导的阻滞，因为有髓纤维的冲动能跳跃2-3个Ranvier结指标最低麻醉浓度（Cm）：凡能在合理的标准时间内阻滞神经纤维冲动传导所需的局麻药最低浓度。影响因素：神经纤维粗细pH神经兴奋的频率吸收作用（副作用sideeffect）中枢神经系统：小剂量有镇静、抗惊厥作用高浓度诱发惊厥；临床认为中毒时先兴奋后抑制（若处于全麻状态，抑制表现易被隐藏）影响因素：脑血流/心排血量有关；肺摄取量大。若经颈动脉直接注射需减量。心血管系统：电生理：小剂量：抗心律失常作用；中毒量：降低浦氏纤维、心肌的Vmax、0相上升幅度/速度，↓传导；——心动过缓、窦性停搏心肌抑制：心肌收缩力↓舒张容积↑室内压力↓CO↓（布比为最）——AD可部分拮抗与CNS对局麻药反应相比，心血管具有更大耐受性。如：lidocanine惊厥浓度12μg/ml；

血压下降浓度30μg/ml。返回影响因素剂量：容积—阻滞范围浓度大—起效快、阻滞完善、时效延长收缩血管药：（AD：1/20万）

①减慢作用部位吸收；

②降低血内药物浓度；

③延长作用时效；

④减少全身不良反应。

*血管收缩药对长效局麻药影响甚微（如：布比卡因、依替卡因）pH：

RN+HCl

RNH+

Cl-

RNH+RN+H+Ka=[H+][RN]/[RNH+]=[H+][碱基]/[阳离子]

pKa=pH-lg（[碱基]/[阳离子]）

10pKa-pH=[阳离子]/[碱基]

碱性条件下，非解离型[碱基]多，易透过神经膜酸性条件下，解离型[阳离子]多，不易透过神经膜返回局麻药混合使用：起效快慢、作用时间不同药物快速耐受性：pKa直接相关返回如利布、利地吸收：剂量见前注射部位不同：肋间＞骶管＞EA＞…

该部位血流灌注及pH

血管收缩药见前分布：快速分布相t1/2γ

慢速分布相t1/2α转化和排泄：t1/2β——消除速度快慢

酯类——由假性胆碱酯酶水解；酰胺类——肝微粒体酶、酰胺酶体内过程临床应用：表面麻醉、浸润麻醉、神经传导阻滞、硬膜外阻滞、蛛网膜下隙阻滞（腰麻）不良反应毒性反应概念：局麻药迅速吸收入血使血中局麻药浓度过高，引起CNS毒性和心血管功能不全可能机制：局麻药入血，选择性作用于边缘系统，海马和杏仁核及大脑皮质的下行抑制性通路，使皮质及皮质下易化神经元释放不遇阻抗，故肌牵张反射亢进致惊厥心脏毒性布比卡因：—心血管虚脱剂量/中枢惊觉剂量↓—可发生室性心律失常与致死性室颤—孕妇更敏感—复苏困难—酸中毒、缺氧可强化毒性a、单位时间内用药量过大，注射速度过快b、意外注入血管c、注射部位血管丰富或有炎症反应d、病人体弱，病情严重e、其他：未用肾上腺素、pH影响、肝药酶诱导药影响等原因关键在于尽量减少局麻药吸收入血；增强机体耐受性。使用安全剂量；加入血管收缩药；回抽原则；警惕中毒先兆；麻醉前纠正病人病理状态；术中避免缺氧和CO2蓄积。预防停药、给氧、维持呼吸；烦躁病人——iv.SP100-150mg或地西泮0.1-0.3mg/kg；惊厥——吸氧；人工呼吸；SP1-2mg/kg；或肌松+气管插管+人工通气；监测循环、体温——防止脑缺氧；低血压——iv.麻黄碱10-30mg或DA20-40mg或间羟胺0.5-5mg；严重者进行心、肺、脑复苏。治疗2、高敏反应：病人接受小剂量（<1/3、2/3）局麻药，可突然出现晕厥、呼吸抑制甚至循环衰竭等毒性反应先兆。是一种个体差异。同一病人不同病理状态也有差异诱因：脱水、酸碱平衡失调、感染、室温过高等。3、特异质反应：极小量局麻药引起严重毒性反应。极少见，可能与遗传因素有关。

-表现：惊厥、喘息、惊恐感、循环虚脱4、变态反应（过敏反应）：酯类多见。

-治疗：①停药；②心肺复苏；③维持循环

5、局部组织损伤——神经毒性（少见）原因：注射损伤、压迫、AD引起的缺血、感染、防腐剂、pH等；同时局麻药浓度也不容忽视诱因：原有神经系统疾病，椎管内麻醉出现持续异感，脊髓外伤、炎症等。

常用局麻药酯类局麻药：普鲁卡因、丁卡因酰胺类局麻药：利多卡因、布比卡因、罗哌卡因

左旋布比卡因

普鲁卡因

（procaine,奴佛卡因，Novocaine)

特点：1.亲脂性低，粘膜穿透力弱，不能用于表面麻醉2.可用于浸润麻醉、传导麻醉、腰麻和硬膜外麻醉药液中常加肾上腺素，只能维持30~45分钟3.本品毒性小，安全范围大。因为普鲁卡因进入血循环后，很快被血浆假性AchE水解成氨苯甲酸（PABA）和二乙氨基乙醇4.避免与琥珀胆碱合用，会增加琥珀胆碱的毒性。因两药物经血浆AchE代谢，具有竞争血浆AchE作用5.曾作为静脉麻醉药使用

6.过敏反应，过敏时发生休克，用药前皮试丁卡因

（tetracaine,地卡因，dicaine）

特点：1.作用快、强、持久，用药后10~15分钟起作用，麻醉强度比普鲁卡因强10倍，可维持2~3小时2.粘膜穿透力强，常用于表面麻醉，也可用于传导麻醉、腰麻、硬膜外，不用于浸润麻醉

3.本品毒性大，安全范围小，毒性比普鲁卡因大

2~4倍。因药物穿透力强，易吸收，而且代谢慢，易发生毒性反应利多卡因

（lidocaine,赛罗卡因，xylocaine）特点：1.与普鲁卡因比，作用快、强、持久，粘膜穿透力较强，局麻时间、效应及毒性与药物浓度有关。2.全能麻醉药，表面、浸润、传导、腰麻及硬膜外麻均有效。3.本品毒性较小，安全范围较大，对组织无刺激，无局部血管扩张作用

4.无过敏反应，对普鲁卡因过敏者可选用此药

5.具有抗心律失常作用布比卡因（bupivacaine）特点：麻醉作用强，持续时间长，局麻作用比利多卡因强4~5倍，可维持5~10小时主要用于浸润麻醉、传导麻醉和硬膜外麻醉，不用于表面麻醉严重心脏毒性左旋布比卡因（levobupivacaine）特点：左旋（S-）神经和心脏毒性降低罗哌卡因（ropivacaine）特点：效能：布比>罗哌>利多对感觉阻滞>运动；神经和心脏毒性低表：常用局麻药的作用特点比较局麻药分类麻醉作用穿透力(脂溶性)

临床procanine

酯类慢/弱/短差镇静、镇痛、复合麻醉不宜用于表面麻醉tetracanine

酯类慢/强/长强目前用于表面麻醉(毒性大)lidocanine

酰胺类快/中/中中不用于脊麻(因阻滞范围不稳定)

治疗室性心律失常bupicanine

酰胺强/长弱不用于表麻；心毒性大Levobupivacaine酰胺

毒性低些ropivacanine

酰胺类,作用同bupicanine，但心脏毒性弱。

*感觉神经阻滞优于运动神经阻滞血浆容量扩充药一临床上扩充血容量常用以下三种制剂；

a，晶体液：暂时；造成血液稀释

b.胶体液：暂时；失血20-30%时用

c.血液制品：最好：失血>40%时用注意：4倍晶体液才能达到胶体液的容量效应，因此晶体液仅用于补间质液不足；本节血浆容量扩充药主要指的是胶体液。二概念血浆容量扩充药是一类由高分子物质构成的胶体溶液，输入血管后依靠其胶体渗透压能起到暂时替代和扩充血浆容量的作用。又称“血浆增容药”（plasmaexpanders)或“血浆替代品”(plasmasubstitutes)三理想条件无毒性，无抗原性，无热原质；

不会引起变态反应能在血管内适度存留；

替代作用不持久蓄积，易排易代谢；

否则造成潴留对机体影响小（对血液系统，内环境无明显影响，有与血浆相似的渗透压，粘稠度，PH值）性质稳定，可长期使用；四共同不良反应类变态反应；降低机体抵抗力凝血系统；热源反应；肝功能损害羟乙基淀粉(hydroxyethylstarch)

或(hetastarch,HES)一理化性质和体内过程1.原料：玉米淀粉中的支链淀粉，经水解，糊化，羟乙基化而成；2.其生物效应取决于两个因素：

a.平均分子量：决定其扩充血容量的效果

b.取代级MS：关系到其在血液循环中存留时间，即抗淀粉酶作用：

MS低的HES易被血浆淀粉酶分解

MS0.6的HES很少被血浆淀粉酶分解3.代谢：肾阈约为50000；HES输注后大部分经肾排出，少量从粪便中排出，极少量参与代谢，产生CO2后由肺呼出；4.HES从循环中消失可分为三相：

a.快速排出18%半衰期2小时

b.中速排出17.1%半衰期8.5小时

c.慢速排出30%半衰期67小时706代血浆：国产，低分子量高取代级贺斯：中分子量低取代级万汶：平均分子量130000，取代级0.38-0.45

可用于婴幼儿二药理作用和临床应用

1.具有保持扩充血容量的作用:2.防治低血容量休克;改善微循环,预防血栓形成,以及人工心肺机预充液;三不良反应:类过敏反应“-发生率为0.085%

机制:直接激活补体或激肽,诱发过敏反应,但血浆中抗体滴度较低.明胶制剂

(gelatins)一理化性质1.合成原料:精制动物皮胶或骨胶;2.产品分类;(根据工艺不同)

a.

尿素桥联明胶(Haemaccel):

其是由牛骨明胶蛋白制成的一种多肽.牛骨明胶蛋白经热降解后生成明胶水解蛋白,然后再通过尿素桥联.

如血代、国产聚明胶肽产品分类(续):

b.变性液体明胶MFG:以琥珀酸酐作反应剂,与明胶分子的碱性基团结合而增加酸性的羧基,

如德国产的Gelofusine,此制剂为与血浆等渗的溶液,维持血容量的有效时间约3-4h;24h10L二临床应用主要用于预防低血容量休克:

特点:1.对凝血功能影响小(明胶类不在单核吞噬细胞系统内蓄积)2.国产明胶制剂中含有Ca2+,故禁止与洋地黄合用;3.对凝血影响小，可大剂量用三不良反应过敏反应—可预先给予H1受体拮抗药;

原因:人体内存在特异明胶反应抗体(尤其在类风湿病人),也有认为是其作用于组胺系统,引起组胺大量释放.

琥珀酸明胶过敏发生率为0.066%

尿素桥联明胶过敏发生率为0.146%右旋糖酐

（dextran）一理化性质原料：蔗糖经由肠膜状明串珠菌产生的右旋糖酐蔗糖酶合成，再经人工处理。是一种葡萄糖“聚合物”。根据分子量不同分类：

a.中分子右旋糖酐：平均分子量约70000

称为dextran-70;b.低分子右旋糖酐；称为dextran-40;c.小分子右旋糖酐；称为dextran-10;二体内过程右旋糖酐的体内过程主要取决于其分子量大小：

1.分子量小的易从肾排出，不需降解，以平均分子量<50000排出最为迅速；

2.分子量越大在体内存留时间越长，（因分子量大需在肝降解为CO2,H2O)三药理作用中分子量dex有扩张血容量作用：

a.效能；Dex1g

增加血容量18mlb.维持时间：12hc.对失血量不超过20-25%者有良好补偿作用2.低分子量dex能改善微循环，防止RBC聚集，降低血液粘滞性；

a.效能；输注初期增加血容量比中分子量多；

b.维持时间：<3h;c.最大剂量<20mg/kg.d相当于1500ml，

否则可导致凝血障碍；3.右旋糖酐具有抗血栓形成作用：

a.防止RBC和血小板聚集，降低血液粘滞性

b.血液稀释后纤维蛋白原及凝血因子含量相对减少4.利尿作用：

小分子量右旋糖酐易从肾脏滤出，使尿生成增多四临床适应症与其药理作用相对应：

1.防治低血容量性休克

中分子扩充血容量

2.急性心功能衰竭慎用，感染性休克，脂肪栓塞，人工心肺机预充等

3.手术前后预防深静脉血栓五不良反应1.类过敏反应：人体内存在“右旋糖酐反应抗体”（DRA），再次接触dex会质变态反应2.肾功能衰竭：小分子量右旋糖酐滤过后堵塞肾小管，故肾功能已受损时应避免使用3.凝血障碍全氟碳化合物

(PFC,

perflurocarbide)一.理