药物分析-杂质检查

药物分析授课教师：药物分析基础知识性状鉴别检查含量测定记忆：性鉴（信件）检测01药物中杂质的来源及其种类药物的杂质检查方法0203一般杂质的检查方法目录CONTENTS第四章药物的杂质检查04特殊杂质的检查方法知识要求1.掌握杂质限量的概念；限量检查的常用方法、限量的表示方法及有关计算；氯化物、硫酸盐铁盐、重金属、砷盐等一般杂质的检查原理和方法。2.熟悉药物纯度的概念；药物中杂质的来源和分类。3.药物中特殊杂质的检查。技能要求1.熟练掌握药物中一般杂质和特殊杂质的检查方法。2.学会杂质检查基本操作技术，能够正确计算杂质限量。学习目标01药物中杂质的来源及其种类01药物中的杂质及其来源杂质的概念有效性针对某些药效进行检查的项目如：Al(OH)3的制酸力，反映主要质量；明胶的凝冻度，控制物理性能；利福平的结晶度，影响生物利用度。均一性含量均一性如“含量均匀度”试验药物的检查安全性

进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目纯度要求

对杂质限量进行检查

01药物中的杂质及其来源杂质的概念1.药物纯度的概念：

药物的纯度是指药物的纯净程度。对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的如：阿司匹林中除了水杨酸外，还存在乙酰水杨酸酐等水杨酸的衍生物，具有致敏作用。2.杂质：药物中存在的无治疗作用的、影响药物稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。01药物中的杂质及其来源原料、中间体、副产物，试剂、溶剂、催化剂，器皿、装置、管道，制剂过程中产生。保管不当，贮藏时间过长，温度、湿度、光、空气，微生物作用。1.生产中引入2.贮存中引入一、药物中的杂质及其来源

酸度：水解试剂带入乙醇中不溶物：水解中间体（糊精）SO32-：产品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全例.生产过程中产生例.贮藏过程中产生

外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、微生物等引起药物产生

例如：麻醉乙醚醛及有毒的过氧化物01药物中的杂质及其来源二、杂质的分类分类方法杂质种类代表成分按来源分类一般杂质(Cl-SO42-PbAsFe)广泛，通则特殊杂质特殊，正文按性质分类信号杂质（Cl-SO42-）氯化物、硫酸盐影响药物稳定性金属离子、水毒性杂质(PbAs)重金属、砷盐01药物中的杂质及其来源例：厄贝沙坦的杂质检查01药物中的杂质及其来源例：厄贝沙坦的杂质检查02药物的杂质检查方法02药物的杂质检查方法

一、杂质限量

杂质限量：在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下，药物中所含杂质的最大允许量。表示方法(g/g)：百分之几（％）或百万分之几（ppm）。限量检查：药物中杂质的检查，一般不要求测定其含量，而只是检查杂质的量是否超过限量。02药物的杂质检查方法

一、杂质限量

取一定量(C·V)与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。NaCl对照液葡萄糖

稀硝酸10ml

硝酸银1ml

稀硝酸10ml

硝酸银1ml对照液浊度>供试液浊度02药物的杂质检查方法

二、杂质限量的计算

式中：L杂质的限度（%）C对照液浓度（

g/ml）V对照液的加入体积（ml)S供试品的量(g)注意:单位统一02药物的杂质检查方法

二、杂质限量的计算

实例分析--对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查取本品2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却、滤过，取滤液25ml，依法检查，与标准硫酸钾溶液1.0ml（100µg/ml）制成的对照液比较，不得更浓。计算硫酸盐的限量。解析：02药物的杂质检查方法

二、杂质限量的计算

课堂互动--厄贝沙坦的杂质检查，请计算对照品的浓度。02药物的杂质检查方法

三、杂质的检查方法

（一）对照法

取一定量待检杂质的对照液与一定量供试品液在相同条件下处理后，比较反应结果，从而判断供试品中所含杂质是否超过限量。

仪器：纳氏比色管02药物的杂质检查方法

三、杂质的检查方法

（一）对照法

特点：需要对照品，不能准确测定杂质含量注意：平行原则；正确比浊、比色；结果不合格应复查两份结果判断：比色或比浊有色白色沉淀或浑浊白色衬底黑色衬底样品管对照管＜合格在50ml灭菌注射用水中加入硝酸5滴及硝酸银试液1ml，要求不得发生浑浊。02药物的杂质检查方法

三、杂质的检查方法

（二）灵敏度法以检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量特点：不需对照品例：注射用水中氯化物的检查取本品，按干燥品计算，加水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定，旋光度不得过-0.40°。02药物的杂质检查方法

三、杂质的检查方法

例：硫酸阿托品中莨菪碱的检查（三）比较法取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度或旋光度等与规定的限量比较，不得更大。特点：不需对照品；能准确测定杂质含量03一般杂质检查03一般杂质检查一般杂质：广泛存在于自然界，在多种药物的生产和贮存过程中容易引入的杂质

方法：多采用对照法注意：遵循平行原则一般杂质：氯化物、硫酸盐、硫化物、硒、氟、氰化物、铁盐、铵盐、重金属、砷盐、干燥失重、水分、炽灼残渣、易碳化物、残留溶剂03一般杂质检查

一、氯化物检查法

1.原理：供试液：Ag＋+Cl－→AgCl↓（白色混浊）对照液：标准氯化钠溶液

2.条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml）反应试剂：硝酸银试液1.0ml杂质对照：NaCl(10µg/ml)灵敏度范围：50-80

g/50ml讨论：选择稀硝酸反应条件的意义。比浊

注：1.置于黑色背景上；2.平行操作原则；

3.若供试品有颜色需处理。03一般杂质检查

一、氯化物检查法

（二）检查方法AgNO31mlH2O稀HNO310ml供试品对照品稀HNO310mlH2OAgNO31ml暗处放置5分钟，避免AgCl分解03一般杂质检查

一、氯化物检查法

（三）注意事项注意事项内容标准氯化钠溶液临用前配制，浓度：10

gCl/ml加入稀硝酸目的：加速氯化银混浊的生成并产生较好的浑浊用量：10ml反应，观察方式暗处反应，黑色背景，从上向下观察03一般杂质检查

一、氯化物检查法

（三）注意事项

内消色法取本品0.10g，依法检查，与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较,不得更浓（0.05%）03一般杂质检查

一、氯化物检查法

应用实例乳酸钙中氯化物的检查03一般杂质检查

二、硫酸盐检查法

（一）检查原理白色浑浊（二）检查方法25%BaCl25mlH2O稀HCl2ml供试品标准溶液稀HCl2mlH2O25%BaCl25ml03一般杂质检查

三、重金属检查法

（一）检查原理第一法及第二法：硫代乙酰胺法黄色至棕黑色混悬液第一法适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物第二法适用对象：含芳环或杂环的有机药物（如苯佐卡因、甲硝唑）第三法：第三法适用对象：溶于碱的药物或在稀酸产生沉淀的药物（如磺胺类、巴比妥类）03一般杂质检查

三、重金属检查法

例：葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓冲盐，依法检查，其重金属不得超过百万分之五，取标准铅（10μg/ml），v=?C=10μg/mlL=5

10-6S=4.0g

V=2.0ml03一般杂质检查

三、重金属检查法

（二）检查方法—第一法醋酸盐缓冲溶液2mlH2O硫代乙酰胺试液2ml醋酸盐缓冲溶液2mlH2O醋酸盐缓冲溶液2mlH2O甲乙丙判断标准：当丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显示的颜色与甲管比较，不得更深。如丙管中显出的颜色浅于甲管，应取样按第二法重新检查。对照品供试品对照品+供试品03一般杂质检查

三、重金属检查法

（二）检查方法—第二法

缓缓炽灼放冷H2SO40.5-1.0ml供试品炭化

加热

HNO3500-600℃H2SO4

除尽放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性按第一法检查蒸干氨试液注意：做空白试验

03一般杂质检查

三、重金属检查法

（二）检查方法—第三法NaOH5ml20mlH2O5滴Na2S试液NaOH5ml20mlH2O5滴Na2S试液供试品对照品供试品对照品＞03一般杂质检查

三、重金属检查法

（三）注意事项注意事项内容标准铅溶液Pb(NO3)210µg/ml反应环境醋酸盐缓冲液(pH3.5)、NaOH炽灼温度在用第二法检查时,炽灼温度控制在500～600℃，温度太低灰化不完全，温度过高重金属挥发损失硫化钠第三法中，显色剂硫化钠试液对玻璃有一定的腐蚀性，而且久置会产生絮状物，应临用前配制03一般杂质检查

四、砷盐检查法—古蔡法

（一）检查原理As+3As+5Zn+HClAsH3HgBr2试纸砷斑黄棕色As+5的反应较慢，需先还原为As+303一般杂质检查

四、砷盐检查法—古蔡法

检查砷盐仪器装置8cm18cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶HgBr2试纸醋酸铅棉花避免硫化物的干扰药物03一般杂质检查

四、砷盐检查法—古蔡法

（三）注意事项注意事项内容砷斑遇光、热、湿褪色反应完毕立即比色供试品若为硫化物加HNO3处理，使氧化成硫酸盐供试品若为铁盐事前处理，先加酸性SnCl2试液，使Fe3+成Fe2+环状药物有机破坏03一般杂质检查

五、干燥失重

概念：药物在规定的条件下，经干燥至恒重后所减失的重量，通常以百分率表示。控制对象：药物中水分以及挥发性物质，如乙醇等恒温干燥干燥剂干燥