HIV-HCV合并感染者的治疗

HIV-HCV合并感染者的治疗广州市第八人民医院:蔡卫平教授亚洲及太平洋地区6,7

10.4%*

60-90%†欧洲3

33%*

78%†西班牙4

69%*

88%†美国1,2

16%*

89%†30%以上的HIV感染者合并HCV感染

约30%的HIV感染患者有HCV混合感染;

在HIV感染的吸毒人群

(IVDUs)中，此比例可升至75-90%中国8

59%**

总体HIV感染人群†

吸毒人群

澳洲5

13%*

1.

Sherman

K,

et

al.

Clin

Infect

Dis

2002;

34:

831

2.

Strasfeld

L,

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J

Acquir

Immune

Defic

Syndr

2003;

33:

356

3

Rockstroh

JK

et

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J

Infect

Dis.

2005;192(6):992-1002.

4.

Roca

B,

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Infect

2003;

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117

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Australasian

Society

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HIV

Medicine

2010.

Co-infection:

HIV

&

Viral

Hepatitis

A

Guide

for

Clinical

Management.

6

UNAIDs.

HIV

in

Asia

and

the

Pacific:

getting

to

zero.

7

Zhou

J

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Gastroenterol

Hepatol.

2007;22(9):1510-8.

8

He

N,

et

al.

Biosci

Trends.

2011;

5(1):1-9.中国HIV人群中HBV和HCV血清学检查结果

HBsAg阳性HCV抗体阳性

103/517

(19.92%)485/517

(93.81%)

14/449

(3.12%)339/445

(76.18%)

85/466

(18.24%)126/466

(27.04%)检测人数HCV抗体阳性率（%）山西，运城28776.0浙江，台州16321.3新疆，乌鲁木齐36061.4云南，盈江30060.3年龄18-2919137.530-3950362.240-4929066.350-599666.360-943043.3性别男性68269.6女性42742.2He

N,

et

al.

Biosci

Trends.

2011;

5(1):

1-9.

中国HIV感染者丙肝抗体阳性率高达59%

采用横断面调查，评估在中国HIV/AIDS患者中HBV、HCV、EBV、HSV-1、HSV-2共感染的流行率和相关性。

共入组1110例HIV/AIDS患者，分布于山西

(华中,

n

=

287)，浙江

(华东,

n

=

163),

云南

(西南,

n

=

300)和新疆

(西北,

n

=

360)。HIV/AIDS患者中抗-HCV的流行率为59.0%。纤维化分级（METAVIR评分体系）材料编号：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXBenhamou

Y,

et

al.

Hepatology.

1999;

30(4):

1054-8.

HCV-HIV合并感染显著加快肝病进展

合并感染患者的中位纤维化进展率0.153

(95%

[CI],

0.117-0.181)

与对照组

0.106

(95%

CI,

0.084-0.125)

有显著差异(P

<

0.0001)。

HIV

阳性患者

(n=122）

配对对照

(n=122）

HCV感染时间（年）

122例HIV-HCV合并感染患者人群与122例HIV阴性HCV感染患者。根据年龄、性别、日常饮酒量、HCV

感

染时的年龄、HCV感染的时间和途径进行配对分组。纤维化进展率定义为纤维化分级(METAVIR

评分体系)

在不同HCV

感染时间的比例。专业材料，仅供医药专业人员参考死亡风荟萃分析：从PUBMED、EMBASE和CBM检索中、英文研究论著，共纳入29项研究，16750例HCV阳性患者，其中HIV阳性

未经HAART治疗，

HCV患者合并感染HIV显著增加死亡风险HCV感染时间<15年

Pineda

Lumbreras

Posthouwer

CombinedHCV感染时间>15年

6242例、HIV阴性10508例TelferMakrisLesensTradatiYeeCombined

0.1

1专业材料，仅供医药专业人员参考

险（HCV/HIV合并与HCV单一感染）材料编号：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

10Deng

LP,

et

al.

World

J

Gastroenterol.

2009;

15(8):

996-1003.OR

（fixed)

2.95,[95%

CI

2.52,3.46]OR

（fixed)

9.01,[95%

CI

6.35,2.77]专业材料，仅供医药专业人员参考材料编号：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXRR=

1.35

(95%

CI,

1.11–1.63)死亡风险（HCV/HIV合并与HIV单一感染）

Chen

TY,

et

al.

Clin

Infect

Dis.

2009;

49(10):

1605-15..25.511.35369

HIV患者经HARRT治疗

合并感染HCV使总体死亡风险增加35%荟萃分析：从PUBMED和EMBASE检索所有语种的研究论著，共纳入27项采用HAART治疗的研究，25319例HCV/HIV合并感染患者，61697例HIV单一感染患者

Anderson

et

al

Backus

et

al

Bonacini

et

al

Braitstein

et

al

Crane

et

al

EL-Serag

et

al

Hung

et

al

Jaggy

et

al

Klein

et

al

Marins

et

al

Mayor

et

al

Monga

et

al

Riley

et

al

Rockstroh

et

al

Sulkowski

et

al

Sullivan

et

al

Tedaldi

et

al

Voirin

et

al

Wdber

et

al

Weis

et

alCombined4度肝毒性*发生率

/100人-

年合并感染HCV增加了ART时严重肝毒性的发生1.690864216141210阴性阳性HCV

Wit

et

al.

J

Infect

Dis

2002;

186:23–31Núñez

M

et

al.

J

Hepatol..

2006;44(1

Suppl):S132-9.*4度转肝毒性：AST和/或ALT升高≥10倍ULN（正常上限），且转氨酶比基线值升高＞200U/L共560例HIV感染者接受ART，

中位随访时间为3年

9.84ART时肝毒性的发生机制美沙酮酒精HCVHBVALT免疫重建直接毒性线粒体毒性脂肪变性线粒体毒性HIVART其他药物合并症超敏反应胰岛素抵抗HCV抗体阳性率（%）255/675351/511

HCV合并感染降低ART依从性纳入HOMER队列研究中1186例初次接受ART的HIV感染者，其中51%HCV抗体阳性。

P<0.001Braitstein

P

et

al.

AIDS.

2006;20(3):323-31.

Logistic

回归分析显示，HCV合并感染与ART治疗第一年的依从性独立负相关

OR=0.35,

95%CI

0.24-0.51,

p<0.001HCV血清学状态平均CD4+T计数增加（总体）平均CD4+T计数增加(≥95%依从性)HCV+2070HCV-75104

HCV合并感染影响CD4+T应答纳入HOMER队列研究中1186例初次接受ART的HIV感染者，其中51%HCV抗体阳性。CD4+T应答情况

Braitstein

P

et

al.

J

Infect

Dis.

2006;193(2):259-68.

Kaplan-Meier曲线

HCV

negative

HCV

positive

AASLD、EACS推荐HIV/HCV合并感染

的规范筛查、评估指标

HCV/HIV合并感染的筛查、确诊

•

所有HIV确诊患者都应该接受抗-HCV筛查

•

抗-HCV阳性或出现临床症状的患者应接受HCV

RNA检测

肝脏损伤的评估指标

•

纤维化分级

(如：FibroScan、肝活检、血清标志物)

•

肝功能

(如：血凝、白蛋白)

•

肝硬化患者每6个月检查超声和AFP

(诊断为肝硬化时，以

及随后每1–2年行胃镜检查)Rockstroh

JK,

et

al.

HIV

Med.

2008;

9(2):

82-8.

Alberti

A,

et

al.

J

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Ghany

MG,

et

al;

AASLD.

Hepatology.

2009;

49(4):

1335-74.

APASL指南2013

HCV/HIV合并感染患者中，

•

其HCV感染对HIV疾病的进展影响较小。

•

相反的，HIV感染状态在不同区域改变了HCV的自然进程

HCV治疗上，

•

HIV/HCV合并感染患者中，用PEG-IFN+

RIB

(长效干扰素α+利巴韦林）

联合H治疗HCV的SVR（持久病毒学应答）

15–20%，低于HCV单独感

染

•

治疗应答的预测因素大部分仍为HCV相关的因素：RVR（快速病毒应

答）,

HCV

基因型,

HCV

病毒载量，IL28B

基因多态性和肝脏疾病分期。

•

PEG-IFN+

RIB治疗达到SVR能减少HIV/HCV合并感染缓则的肝脏相关疾

病并发症和病死率

HCV/HIV合并患者的肝脏失代偿发生率高于HCV单独感染者Hepatol

Int.

DOI

10.1007/s12072-012-9342-y

全球HIV人群中合并感染HCV的比例普遍较高，中国HIV人群中HCV合并感染高达59%

HIV-HCV合并感染加快疾病进展，增加死亡风险。终末期肝病已成为HIV-HCV合并感染者的主要死因

HCV感染增加ART的相关肝毒性

HCV感染降低ART依从性

HCV感染降低ART的CD4+T应答HIV-HCV感染者有抗HCV治疗的需求HIVHCVCD4+T计数——权衡抗HCV治疗时机的重要指标HCVRNA水平——低病毒载量者获得SVR的可能性更高HIVRNA水平HCV基因型——基因1型低病毒载量及基因2/3型获得SVR的可能性更高是否正进行ART（ART方案）——若是，须考虑抗HCV治疗的药物相互作用肝损伤情况——基因2/3型可不肝活检就治疗；基因1/4型需肝活检。纤维化F3及以上患者尤其需治疗是否存在HIV相关机会性感染疾病——若有，先ART是否存在抗HCV治疗的绝对/相对禁忌考虑抗HCV治疗前全面评估患者HIV及HCV状态

Panel

on

Antiretroviral

Guidelines

for

Adults

and

Adolescents.

Guidelines

for

the

use

of

antiretroviral

agents

in

HIV-1-infected

adults

and

adolescents.

Department

of

Health

and

Human

Services.

1–239.

Available

at/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.

3

Rockstroh

JK,

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5

EASL.

J

Hepatol.

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55(2):

245-64.

Rockstroh

JK,

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82-8.Ghany

MG,

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49(4):

1335-74.

EASL.

J

Hepatol.

2011;

55(2):

245-64.

CD4+T是权衡抗HCV治疗时机的重要指标根据EACS、AASLD、EASL指南：CD4+T>200CD4+T<200ART是否已开始ART治疗抗HCV治疗先抗HCV治疗待ART治疗稳定后再抗HCV治疗，防止2种治疗的副作用混淆CD4+T监测CD4+T细胞，根据CD4+T细胞的变化调整治疗方案否是艾滋病诊疗指南（2011版）.中华临床感染病杂志.2011;4(6):321-330.

CD4+T是权衡抗HCV治疗时机的重要指标

中国艾滋病诊疗指南（2011版）：

CD4+T>350——抗HCV治疗

CD4+T

350>CD4+T>200，伴肝功能异常或转氨酶升高

（>2倍正常上限）

——开始ART治疗前先抗HCV治疗,以

降低免疫重建后肝脏疾病恶化风险

监测CD4+T细胞，根据CD4+T细胞的变化调整治疗方案抗HIV药抗HCV药药物相互作用建议AbacavirRBV(800mg/天)降低利巴韦林体内浓度水平，影响抗HCV疗效如果RBV用量无法达到≥1000mg或≥13.2mg/kg，避免同时使用AtazanavirIFN/RBV增加高胆红素血症的发生注意观察DidanosineRBV可致死的乳酸酸中毒禁止同时使用EfavirenzIFN增加中枢神经系统副作用密切观察，注意个体化管理StavudineRBV显著的线粒体毒性尽量避免同时使用zidovudineIFN/RBV加重骨髓抑制尽量避免同时使用

HIV

/

HCV合并感染

抗HCV治疗同时合理计划ART

尽量避免ART和抗HCV同时开始

选用肝毒性小并且使CD4增加较快的ART

对于已开始ART的患者：在抗HCV开始前，应该优化ART方案，避免药物相互作用，保证抗HCV的疗效

Ghany

MG,

et

al;

AASLD.

Hepatology.

2009;

49(4):

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EASL.

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Hepatol.

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Association

guidelines

for

the

management

of

coinfection

with

HIV-1

and

hepatitis

B

or

C

2010HIV/HCV

合并感染抗HCV治疗期间的

HAART方案

TDF+3TC+EFV/(LPV/r)国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册

2012获得SVR的关键：

HIV-HCV合并感染者首次抗HCV治疗应保证最大程度获得SVR

有效抑制HCV

RNA的药物

足够的用药剂量足够的疗程

不良反应监测和处理，提高依从性有利于PEG-IFN+RBVIorio

A,

et

al.

Cochrane

Database

Syst

Rev.

2010;

(1):

CD004888.

Cochrane荟萃分析明确了聚乙二醇干扰素α联合利巴

韦林治疗HCV

/

HIV合并感染者的疗效优于普通干扰素荟萃分析：检索Cochrane

Hepato-Biliary

Group

Controlled

Trials

Register、Cochrane

Central

Register

ofControlled

Trials

(CENTRAL)

in

The

Cochrane

Library、MEDLINE、EMBASE、SCIE，共纳入14项研究，2269例HCV/HIV合并感染患者。

（SUR/总体）

分组所有患者

PEG-

IFN+

RBV246/673IFN+RBV108/667

SVR

RR

(95%

CI)2.25

[1.84,

2.75]基因1/4型患

者基因2/3型患

者109/423130/2303.36

[2.33,

4.86]1.70

[1.36,

2.12]有利于32/419

0.1

0.272/216

IFN+RBV0.5

12

5

10%

SVR两项比较Peg

IFN/RBV与普通IFN/RBV疗效的研究

——Peg

IFN/RBV疗效优于普通IFNTorriani

F,

et

al.

N

Engl

J

Med

2004;

351:

438Carrat

F

et

al.

JAMA.

2004,

15;292(23):2839-48.27%40%17%29%10%

0%20%30%40%50%Peg-IFN

alfa-2b+RBV

800mg/天

派罗欣®+RBV

800mg/天所有基因型G1RIBAVIC研究6%20%

IFN+RBV

800

mg/天7%12%

IFN+RBV

800

mg/天APRICOT研究治疗48周治疗48周比较聚乙二醇干扰素alpha-2b和普通干扰素联合利巴韦林治疗HIV/HCV共感染患者的疗效比较派罗欣®和普通干扰素联合利巴韦林治疗HIV/HCV共感染患者的疗效

HIV

/

HCV合并感染

抗HCV治疗的标准用药方案AASLD、EASL、EACS等各指南均一致推荐——PEG-IFN

alfa联合RBV作为HIV-HCV合并感染的抗HCV标准化用药方案

PEG-IFNalfa-2a

：180μg,

qw

RBV：基因1型

1000mg/d

(<75kg),

1200mg/d

(>75kg)

基因2/3型

800mg/d

Rockstroh

JK,

et

al.

HIV

Med.

2008;

9(2):

82-8.

Alberti

A,

et

al.

J

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42(5):

615-24.Ghany

MG,

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AASLD.

Hepatology.

2009;

49(4):

1335-74.

EASL.

J

Hepatol.

2011;

55(2):

245-64.n=289EVR

未获EVRn=204

(71%)n=85(29%)SVR未获SVRSVRn=114(阳性预测值

=56%)

n=90

(44%)n=2(2%)

n=83

(阴性预测值未获SVR

=98%)

Torriani

F,

et

al.

N

Engl

J

Med

2004;

351:

438EVR在HIV-HCV合并感染者抗HCV治疗中的价值

派罗欣®+利巴韦林治疗获得的EVR和SVR率ESLD

=

19晚期HIV

=

16

精神症状=

6吸毒/酗酒

=

6

HCV

RNA

–ve

=

9

对于HIV

/

HCV合并感染者HCV相关疾病认知和早期诊疗率亟待提高

HIV/HCV

共感染患者

患者总体的SVR率仅为0.7%转至丙肝门诊

N=277

完成

≥

1次丙肝门诊访视

N=185

完成丙肝评估N=125

N=845未转至丙肝门诊N=568

未完成≥1次丙肝门诊访视

未完成丙肝评估N=60开始治疗N=29暂缓治疗

N=40不适合治疗N=56

获得SVR

N=6Mehta

SH,

et

al.

AIDS.

2006;

20(18):

2361-9.无应答

N=23专业材料，仅供医药专业人员参考材料编号：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

尽早治疗——可获得更高的SVR率

研究设计：

•

前瞻性、开放性研究随访24周派罗欣®180μg/周RBV

800-1000mg/周(n=19)HIV合并HCV

急性感染者

（n=25）02448观察12周，

是否自发

病毒清除

疗程（周）正采用zidovudine和didanosine抗HIV治疗的患者，改为其他核苷类逆转录酶抑制剂

Dominguez

S,

et

al.

Safety

and

efficacy

of

24-week

course

of

pegylated

interferon-alpha

2a

and

ribavirin

for

thetreatment

of

acute

HCV

infection

in

HIV

positive

patients.

Program

and

abstracts

of

the

56th

Annual

Meeting

of

the

American

Association

for

the

Study

of

Liver

Diseases,

2005

Abstract

1212.应答率（%）Dominguez

S,

et

al.

Program

and

abstracts

of

the

56th

Annual

Meeting

of

the

AmericanAssociation

for

the

Study

of

Liver

Diseases,

2005

Abstract

1212.11/1410/14n=

12/1412周内未自发病毒清除者接受抗HCV治疗

SVR率高达71%

HCV

基因型

G1

n=3(21.4%)

G2

n=6(42.9%)

G3

n=5(35.7%)

无患者需剂量调整

无患者使用生长因子

CD4+计数及HIV

RNA

水平未发生显著改变Peg-IFN+Rib治疗HIV/HCV的病毒学应答

基因1型

基因2/3型J

Acquir

Immune

Defic

Syndr

Volume

47,

Number

1,

2008派罗欣®治疗获得SVR即为真正的病毒学治愈100

80

60

40

2099.05维持SVR的患者比例

(%)15Th

Conference

on

Retroviruses

and

Opportunistic

Infection.

Oral

Abstract

61LB

209/211

0

HIV-HCV合并感染者HCV

RNA再次阳性的患者比例

(%)6/82/8组织学应答比例组织学应答率（%）恶化比例

抗HCV治疗后的组织学改善情况纳入APRICOT研究中的401例HIV-HCV合并感染者，第二次肝活检的平均时间为治疗结束后26周。5%SVRNon-SVRNon-SVRSVR8/107/12

23%

派罗欣®+RBV组患者

组织学应答定义为HAI评分降低≥2；恶化定义为HAI评