西乐葆的胃肠道安全性

塞来昔布的胃肠道安全性消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题科学家成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-21世界第一个NSAIDs阿司匹林诞生1西乐葆®获SFDA批准在中国上市塞来昔布：目前FDA唯一批准使用的选择性COX-2抑制剂2挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题1全球第一个选择性COX-2抑制剂--西乐葆®(塞来昔布)获FDA批准在美国上市1NSAIDs纷纷面世，包括布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮等1特耐(帕瑞昔布钠)：全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂中国上市，适用于手术后疼痛的短期治疗31899年1960’-1999年1990’-初2001年徐建国等，疼痛药物治疗学，2007：131，156RecommendationsforUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs:AnAmericanCollegeofRheumatologyWhitePaper.2008:1058-1073DirkO.Stichtenoth,etal.Drugs.2003;63(1):33-452008年塞来昔布的诞生解决了传统NSAIDs胃肠道损伤的百年难题FDA批准的全球第一个选择性COX-2抑制剂

独特作用机制成就卓越品质塞来昔布治疗剂量下选择性抑制COX-2，不抑制COX-1的生理功能徐建国等，《疼痛药物治疗学》,2007:132,154,156触目惊心的非选择性NSAIDs相关的上/下胃肠道损伤女，61岁，胃溃疡男，66岁，胃溃疡女，46岁，重度溃疡性结肠炎男，63岁，十二指肠炎女，80岁，横结肠粘膜充血水肿糜烂男，53岁，十二指肠球部溃疡出血图片来自C-GIVE病例收集项目非选择性NSAIDs消化道损害特点:一早

服用阿司匹林16分钟和30分钟后的胃粘膜变化图示服用阿司匹林16分钟和30分钟后胃粘膜的变化，可以明显看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之间出现了凹凸不平的蜂巢状损伤，以及粘膜表面的空心状改变BaskinWN,etal.AnnalsofInternalMedicine,1976;85:299-303.短期服用非选择性NSAIDs

也应密切关注胃肠道风险侵蚀溃疡粘膜层粘膜肌层粘膜下层血管服用非选择性NSAIDs引起的出血可以发生在单次服药，低剂量的情况下，因此不能因为服用时间短，或用量少而忽视胃肠道安全性1,2GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.非选择性NSAIDs消化道损害特点:1早2高

3危害二高—发生率高：用药7天,布洛芬组和阿司匹林组胃肠道损伤发生率分别为70%和94%健康人服用双氯芬酸2周，即有75%的人出现小肠损伤服用2个月以上非选择性NSAIDs，平均镜下胃溃疡发生率为21%2三危害—隐匿性强，后果严重：美国1997年ARAMIS研究服用非选择性NSAIDs的患者，每年胃肠道事件相关的死亡率：OA-0.1%；RA-0.2%3

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl.1998;51:8-16.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.SinghG,etal.TheJournalRheumatology1999;Vol26(56):18-2458%42%19%81%无前驱症状有前驱症状消化性溃疡1严重胃肠道并发症*2Armstrong,Blower.Gut.1987;28:527-532;Singhetal.ArchInternMed.1996;156:1530-1536.服用非选择性NSAIDs后引发严重胃肠道并发症，

81%发病前没有征兆*严重胃肠道并发症包括：导致住院的严重不良反应(胃痛和/或消化不良、恶心、呕吐、腹泻)塞来昔布的上消化道安全性一项针对亚洲人群的研究

塞来昔布胃肠道溃疡发生率与安慰剂相似胃肠道溃疡发生率发生率(%)塞来昔布(n=463)安慰剂(n=473)一项一般人群的随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入936例患者，评估长期服用塞来昔布(n=463)或安慰剂(n=473)的胃肠道与心血管风险。优势比(oddsradio)=1.13，95%CI=0.58-2.19vs安慰剂。FengGSetal.WorldJGastroenterol2008;14:4535-4539.非选择性NSAIDs相关上消化道溃疡发生率与应用非选择性NSAIDs相关的内镜下胃肠道损伤调查，评估了RA或OA患者的上消化道溃疡发病率。患者在此前6个月内持续服用非选择性NSAIDs，或因消化道不良事件而不能耐受继续应用非选择性NSAIDs，或疑似NSAIDs相关胃十二指肠损伤。有显著意义的损伤被定义为“10处以上的侵蚀、渗出或出血、溃疡等”。CheatumDEetal.ClinTher1999;21:992-1003.SinghGetal.AmJMed2006;119:255-266.对比非选择性NSAIDs，塞来昔布显著降低OA患者溃疡并发症发生率约7倍NSAIDs相关严重上消化道不良事件发生率溃疡发生率/100患者年非选择性NSAIDs(双氯芬酸50mgBID/萘普生500mgBID)塞来昔布(100mgBID/200mgBID)*p=0.008vs.非选择性NSAIDs塞来昔布对比非选择性NSAIDs显著降低溃疡并发症发生率一项多中心、多国家、随机、双盲、活性药物对照研究，纳入来自39个国家的13,194例OA患者，分别接受塞来昔布100mgBID(n=4393)，塞来昔布200mgBID(n=4407)，萘普生500mgBID(n=905)，双氯芬酸50mgBID(n=3489)治疗。优势比(oddsradio)：7.02(95%CI1.46-33.80)，评估塞来昔布与非选择性NSAIDs的疗效和上消化道安全性。SilversteinFEetal.JAMA2000;284:1247-1255.*p=0.02vs非选择性NSAIDs塞来昔布(n=3987)非选择性NSAIDs**(n=3981)症状性消化道溃疡发生率未同时服用阿司匹林对比非选择性NSAIDs，塞来昔布用于未同时服用阿司匹林的患者具有更优的消化道安全性用于同时服用阿司匹林的患者具有相似的消化道安全性同时服用阿司匹林***非选择性NSAIDs包括：布洛芬800mgTID；双氯芬酸75mgBID一项双盲、随机对照研究(CLASS研究)，纳入年龄≥18岁、诊断为OA/RA3个月以上的7968例患者，随机分为塞来昔布组400mgBID(n=3,987)，双氯芬酸组75mgBID(n=1,996)，布洛芬组800mgTID(n=1,985)。研究时间为1998.9-2000.3。症状性消化道溃疡发生率服用塞来昔布的患者与双氯芬酸+奥美拉唑联合用药患者的溃疡性出血复发率相似为期6个月的溃疡性出血复发率评估溃疡性出血复发率(%)塞来昔布200mgBID(n=144)双氯芬酸75mgBID+奥美拉唑20mgQD(n=143)一项为期6个月的前瞻性、随机、双盲研究，纳入287例患者，评估具有出血高危因素患者服用塞来昔布(n=144)与双氯芬酸+奥美拉唑(n=143)联合给药的溃疡性出血的复发率。以下数据为平均值(95%置信区间[CI])。ChanFKetal.NEnglJMed2002;347:2104-2110.塞来昔布治疗急性踝扭伤的上消化道不良事件发生率低于双氯芬酸缓释剂上消化道不良事件发生率发生率(%)塞来昔布200mgBID(n=189)双氯芬酸缓释剂75mgBID(n=181)一项为期7天的多中心、随机、双盲、平行研究，纳入370例1-2度急性踝扭伤亚洲患者，在发病48小时内接受药物治疗，随机分为两组：塞来昔布组(n=189)首剂400mg，随后200mg，每日2次；双氯芬酸缓释剂组(n=181)，口服75mg，每日2次；评估塞来昔布与双氯芬酸缓释剂的上消化道安全性1。NadarajahAetal.SingaporeMedJ2006;47:534-542.踝部扭伤的治疗和护理，国外医学护理学分册，2002年第21卷第3期注：依据踝部体检结果特别是承重能力，可将踝扭伤按其严重程度分为I～II级。I级踝扭伤是韧带的过度牵张，投有任何撕裂，踝关节保持相对稳定。I级踝扭伤是韧带或韧带群的某种撕裂，从而导致不同程度的关节不稳。II级踝扭伤是踝部的严重受伤，包括一处或多处韧带的完全断裂，周围骨质可能碎裂，整个关节不稳定2。塞来昔布的下消化道安全性与NSIADs有关的下消化道不良事件发生率AngelLanas,etal.GastroenterolClinNorthAm.2009Jun;38(2):333-52.下消化道不良事件发生率(%)肠渗透性增强44-70肠炎60-70消化道出血与贫血30吸收不良40-70蛋白丢失10粘膜溃疡30-40治疗2周后，应用塞来昔布患者小肠粘膜损伤平均数量对比萘普生+奥美拉唑下降9倍平均每例患者小肠粘膜损伤数量**p<0.001萘普生/奥美拉唑vs安慰剂†p<0.001塞来昔布vs萘普生/奥美拉唑‡p=0.04塞来昔布vs安慰剂萘普生500mgBID+奥美拉唑20mgQD(n=111)塞来昔布200mgBID(n=115)安慰剂(n=113)9倍GoldsteinJLetal.ClinGastroenterolHepatol2005;3:133-141.小肠粘膜损伤平均数量一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，纳入365例健康受试者，经胶囊内窥镜检测并记录为基线水平，随后随机接受塞来昔布200mgBID(n=120),萘普生500mgBID+奥美拉唑20mgQD(n=118)或安慰剂(n=118)治疗2周，评估塞来昔布对比萘普生+奥美拉唑用于健康受试者的小肠粘膜损伤发生率。†‡塞来昔布血色素下降≥20g/L不良事件发生率显著低于非选择性NSAIDs血色素下降≥20g/L不良事件发生率(%)非选择NSAIDs*塞来昔布200-400mg一项荟萃分析，包括31项研究，纳入39605例患者，旨在通过该分析增进对塞来昔布治疗OA或RA不良事件的了解。评估终点：停药，内窥镜可见溃疡，胃肠道或心肾不良事件，血液检测发生较大变化。*非选择性NSAIDs包括萘普生、对乙酰氨基酚、双氯芬酸和洛索洛芬。相对危险度0.71(95%CI0.55–0.91)MooreRAetal.ArthritisResTher2005;7:R644-665.血色素下降≥20g/L不良事件发生率最新研究评估塞来昔布的全消化道安全性Lancet:世界领先综合医学杂志之一，2009年影响因子30.76

2!1.

ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.2./subscribe-lancet2010年Lancet

发表CONDOR研究结果塞来昔布对比双氯芬酸加奥美拉唑

治疗骨关节炎和类风湿关节炎患者(CONDOR)：随机临床试验循证医学等级1b

级共4,484名患者入组历时3.5年前瞻、随机、双盲、平行分组研究包括中国在内的196个研究中心、32个国家和地区参与诊断为OA/RA的患者幽门螺旋杆菌阴性研究对象ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.

入选标准：有胃肠道风险的OA/RA患者年龄≥60岁、

有或无胃十二指肠溃疡病史患者或18-59岁合并胃十二指肠溃疡病史患者幽门螺旋杆菌阴性排除标准：使用抗血小板药物或抗凝剂患者缺血性心脏病、心力衰竭患者活动性胃肠道出血或溃疡患者分组情况：试验组(2238例)塞来昔布200mgBID

对照组(2246例)双氯芬酸75mgBID

+

奥美拉唑20mgQD治疗时间：6个月

CONDOR以胃肠道风险人群为研究目标N=4484发生上/下胃肠道不良事件的患者比例(%)20/223881/2246塞来昔布双氯芬酸+

奥美拉唑>4倍P＜0.0001接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者具有临床意义的上和下胃肠道不良事件发生率，是接受塞来昔布治疗组患者的4倍ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.ITT人群主要终点塞来昔布显著降低患者上和下胃肠道不良事件发生风险剂量塞来昔布200mg,bid双氯芬酸75mg,bid奥美拉唑20mg,qd使用复合型胃肠道不良事件终点时，塞来昔布在上和下胃肠道的临床不良反应事件发生率显著低于双氯芬酸加奥美拉唑这一结果将促进对关节炎患者治疗方法的重新思考，以降低NSAIDs药物治疗的风险CONDOR核心结论ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.塞来昔布消化道安全性的益处？患者比例(%)N=3293需要使用NSAIDs治疗的患者中，超过86%的患者存在≥1个胃肠道风险因素AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.在需要使用NSAIDs治疗的患者中，

超过86%存在中、高危胃肠道风险中、高危风险人群低风险人群64.3%22.3%13.4%高风险中等风险低风险86.6%研究表明：具有胃肠道危险因素人群发生胃肠道风险可高达正常人群的13.5倍！GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.2.耿贯一等，《流行病学》第四版，1997:56.3.RodríguezLAG,etal.ArthritisRes2001;3(2):98-101.4.BardouM,etal.JointBoneSpine2010;77(1):6-12.密切关注九大NSAIDs相关胃肠道危险因素人群†GI：gastrointestinal，胃肠道*使用NSAIDs：150天内单次或多次使用NSAIDs**使用低剂量阿司匹林：30天内使用，剂量为75mg/d2NSAIDs相关胃肠道危险因素1年龄>60岁2有症状的消化道溃疡史3消化不良史4使用高剂量NSAID*5使用2种NSAIDs**6使用低剂量阿司匹林7使用糖皮质激素LOGICA研究对3293名需要使用NSAIDs治疗的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估，将NSAIDs相关的胃肠道风险分为3级胃肠道风险分级：高风险：有胃肠道出血史、使用抗凝剂†或存在3种右表中的危险因素中等风险：具备右表中任何1项危险因素低风险：不具备右表中任何危险因素AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.*高剂量NSAID：NSAID用于治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量，如双氯芬酸≥150mg/d，醋氯芬酸≥100mg/d；美洛昔康≥15mg/d；奈普生≥1000mg/d；吡罗昔康≥20mg/d；布洛芬>1800mg/d*使用2种NSAIDs：可包括低剂量阿司匹林†

抗凝剂：为华法林或双香豆素使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险塞来昔布消化道安全性的益处？经济学陈文等.中华风湿病学杂志.2002,6:31-34高达16.5%的患者在出血前10天内服用过非选择性NSAIDs，未服用其他致胃肠出血的药物其中3/4的患者服药＜10天。服用药物包括对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬等短期服用非选择性NSAIDs即可导致高额花费塞来昔布--物超所值的抗炎镇痛药塞来昔布减少50%因不良事件所消耗的医疗费用与双氯芬酸+奥美拉唑联合用药相比，塞来昔布直接降低了11%用于治疗关节炎的医疗费用塞来昔布非选择性NSAIDs平均经济学