原研标准-品质保证

密固达

原研标准，品质保证张洲2017/09/07大量循证医学证据表明密固达疗效与安全性良好以唑来膦酸为例，探讨原研药与仿制品的区别仿制药疗效和安全性堪忧研发过程审批标准不溶颗粒、渗透压储存及输注要求目录原研药

10000活性化合物250个进入临床前动物实验5个进入临床研究1个成为医药产品新药历时10－15年，花费约10-12亿美元仿制品

原研药有效成分建立生产工艺生物等效性研究批准上市历时3－5年，花费≤24万美元原研药的研发过程较仿制药历时更久，投入更大，必须进行大量的临床前和临床研究评估其疗效和安全性原研药与仿制药的诞生历程：殊途，未必同归黄浪等.北方药学.2011;8(8):83-84.GauzitR,etal.MedMalInfect.

2012Apr;42(4):141-8.

仿制药一般仅进行生物等效性研究尽管各国政策促进仿制药的使用，并建立不同的法律框架，但关于仿制药目前全球的通行做法：首先与原研药进行质量对比和生物等效性研究不需要做大规模的临床试验或耐受性研究田晶.中国药店.2014;(20):12-13.血液中药物浓度差异有些药物的疗效和血液中的药物浓度并不是完全等同，生物等效性只能说明血液中药物浓度基本等效，但不能保证疗效等效人群生理特征差异老年人、儿童、孕妇、疾病患者等特殊人群的生理特征和正常人群有区别，而生物等效性试验选择的人群是18-40岁的健康男性，在这些人群中等效也不能代表在所有人群中都等效实验人数少生物等效性试验的人数一般在18-24人，由于人数较少，容易受到个体差异和其他因素的干扰，因而也容易产生偏差生物等效性试验

无法保证仿制品的疗效和安全性大量循证医学证据表明密固达疗效与安全性良好以唑来膦酸为例，探讨原研药与仿制品的区别仿制药疗效和安全性堪忧研发过程审批标准不溶颗粒、渗透压储存及输注要求目录中华器官移植杂志.2009;30(1):插1.中国药典部颁标准地方标准原研药原研药经国际药品三大体系(FDA、EMEA和PMDA)的核准仿制品的核准级别则相对较低(中国药典、部颁标准和地方标准)FDA：美国食品药品监督管理局EMEA：欧洲药品管理局PMDA：日本医药品医疗机器综合机构仿制品质量评价级别低于原研药仿制品国内仿制品生物等效性标准最低1.FDA.GenericDrugsandTheOrangeBook./default.htm2.中华器官移植杂志.2010;31(5):插2.3.EMEA.GuidelineotheInvestigationofBioequivalence.2010.4.CFDA.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则.2005.曲线下面积(AUC)峰浓度(Cmax)是否满足进食和空腹两种状态美国180%-125%80%-125%是加拿大290%-112%80%-125%是欧盟390.00%-111.11%90.00%-111.11%依药物而定中国480%-125%70%-143%否我国仿制药生物等效性要求最低，与原研药进行生物等效性研究和质量对比，曲线下面积(AUC)在80%~125%之间、峰浓度(Cmax)在70%-143%之间都认为具有相同生物等效性目前的数据表明：需要提高仿制药进入市场的监管准则，而非仅仅通过简单“生物等效性”进行评价，任何仿制药都需要衡量药物质量和患者安全的重要问题JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013,2:1研究呼吁：需提高仿制药的准入标准

不仅仅通过评价药物的生物等效性大量循证医学证据表明密固达疗效与安全性良好以唑来膦酸为例，探讨原研药与仿制品的区别仿制药疗效和安全性堪忧研发过程审批标准不溶颗粒、渗透压储存及输注要求目录唑来膦酸5mg

注射液样品不溶性微粒检测报告质量标准密固达唑来膦酸仿制药≥1um，N/A粒/mL69670≥10um，≤25粒/mL0.01.35≥25um，≤3粒/mL0.00.02.吕婕,朱建幸.临床儿科杂志.2000;18(5):309-310.3.付文焕,等.上海医药.2012;(21):29-32.注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，粒径在1-50μm，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害微粒对血管内皮细胞结构和功能会产生选择性影响和毒性密固达不溶性微粒少，

避免造成体内微循环障碍1.潘雪梅，等.唑来膦酸原研药与仿制药质量差异研究.天津医院药学部密固达®≥1μm的不溶性微粒显著少于仿制药，相差近10倍唑来膦酸5mg

注射液样品检测报告等渗范围批次渗透压(mOsmol/kg)密固达唑来膦酸仿制药280~320mOsmol/kg128426022832743282-2.吴学忠,等.临床输血与检验.2014;16(1):50-54.低渗透压增加患者红细胞溶血率密固达渗透压稳定，在等渗范围内批次等渗：280-320mOsmol/k1.潘雪梅，等.唑来膦酸原研药与仿制药质量差异研究.天津医院药学部大量循证医学证据表明密固达疗效与安全性良好以唑来膦酸为例，探讨原研药与仿制品的区别仿制药疗效和安全性堪忧研发过程审批标准不溶颗粒、渗透压储存及输注要求目录1.密固达说明书.2.依固说明书.3.刘波,等.药学服务与研究.2010;10(5):398-400.在药品有效期和输液时间内，光降解反应已经影响到了原料药的稳定性就必须同时采取避光贮藏及避光输液来保证质量。光照影响了药物的稳定性，使药物降解加速，含量降低很难保证药品的稳定性和有效性。从储存条件和有效期看，

密固达稳定性更高不含防腐剂有效期36个月遮光，密闭保存有效期24个月密固达唑来膦酸仿制药大量循证医学证据表明密固达疗效与安全性良好以唑来膦酸为例，探讨原研药与仿制品的区别仿制药疗效和安全性堪忧研发过程审批标准不溶颗粒、渗透压储存及输注要求目录临床医生的需求：选择药物时，需要全方面了解药物多方面的临床数据仿制药的劣势：与原研药相比，仿制药可能不能有效传递可靠医学信息ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.临床医生选择药物的需求：

药物的临床数据需可靠严谨多指南推荐唑来膦酸

为抗骨质疏松治疗的一线用药指南名称原文推荐内容2016年美国临床内分泌医师学会(AACE)绝经后骨质疏松诊治指南1推荐唑来膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸及为骨质疏松的一线药物2010年加拿大骨质疏松症协会《骨质疏松诊断与管理临床实践指南》2唑来膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸及狄诺塞麦可减少椎体、非椎体及髋部骨折，推荐其为治疗绝经后骨质疏松的一线药物2013年香港骨质疏松学会(OSHK)绝经后骨质疏松的临床管理指南3推荐唑来膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸及狄诺塞麦是治疗绝经后骨质疏松的一线药物2014年英国国家骨质疏松指南组(NOGG)骨质疏松诊断和治疗(更新版)4绝经后骨松患者一线治疗药物有双膦酸盐(如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐或唑来膦酸等)2015年中国骨质疏松性骨折诊疗指南5骨质疏松患者一线或优选药物有双膦酸盐(如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐或唑来膦酸等)17CamachoPM,etal.EndocrinePractice,2016,22(s4):1-42APapaioannou,etal.ClinicalPracticeGuidelinesOsteoporosis:BackgroundandTechnicalReport.2010;1-89.IpI,etal.HongKongMedJ.2013Apr;19Suppl21-40.4.LoannisK,etal.Maturitas.2014;78:131-137.5.陶天遵,等.中华骨与关节外科杂志.2015;8(5):377-84.唑来膦酸

是老年髋部骨折患者抗骨松首选18指南名称原文推荐内容2012年法国法国国家卫生管理局(HAS)绝经后骨质疏松药物治疗指南1近端股骨颈骨折患者治疗的一线药物：唑来膦酸5mg一年一次静脉输注2014年美国骨科医师学会(AAOS)循证临床实践指南：老人髋部骨折的管理2唯一推荐了唑来膦酸为骨质疏松治疗药物BriotK,etal.JointBoneSpine.2012May;79(3):304-13.AAOS.managementofhipfracturesintheelderlymanagementofhipfracturesintheelderlyevidencebasedclinicalpracticeguideline.2014.密固达全面提升三大部位骨密度HORIZON-PFT研究显示，密固达治疗3年后，椎体、髋部和股骨颈的骨密度分别升高6.71%、6.02%和5.06%BlackDMetal.NEnglJMed.20073;356(18):1809-22.髋部椎体股骨颈HORIZON-PFT研究，一项为期3年，多中心、随机

、双盲、安慰剂对照研究，共入组7736名绝经后骨质疏松症患者，患者接受15分钟的密固达或安慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0061218243036月[2.83*][1.93*][4.70*]密固达安慰剂6.02%*与基线比较变化率%061218243036–2.00.02.04.06.08.0[5.90*][3.66*][2.39*]与基线比较变化率%6.71%*月061218243036–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0[2.17*][1.58*][3.89*]5.06%*与基线比较变化率%月密固达持续提升骨密度高达6年以上HORIZON-PFT延伸研究显示，密固达持续提高骨密度高达6年以上变化(%)股骨颈BMD变化百分值时间(年)变化(%)髋部BMD变化百分值BlackDMetal.JBoneMinerRes.2012;27(2):243-54.Z6：持续使用密固达6年；Z3P6：使用密固达3年后转为使用安慰剂3年HORIZON-PFT3年延伸试验是在核心研究中已经接受密固达治疗3年的1233例女性患者中，随机接受密固达继续治疗3年(n=616)或安慰剂治疗3年(n=617)。主要终点是股骨颈骨密度变化情况；次要终点是其他部位骨密度、骨折、骨转换生化指标以及安全性Z6+4.5%Z3P3+3.1%Z6Z3P30361245差异%1.36%(5)P=0.00070123480156时间(年)Z3P3+2.8%234765Z6+4.3%差异%1.47%(0.60,2.14)P＜0.0001012348765密固达减少骨质疏松症患者

三大关键部位骨折风险新发椎体骨折患者(%)相对风险,0.40P＜0.001相对风险,0.29，P＜0.001相对风险,0.30P＜0.001下降71%安慰剂密固达危险比累积发病率(%)下降41%月年髋部骨折月安慰剂密固达危险比下降25%非椎体骨折BlackDMetal.NEnglJMed.20073;356(18):1809-22.HORIZON-PFT研究显示，密固达减少骨质疏松症患者三大关键部位骨折风险HORIZON-PFT研究，一项为期3年，多中心、随机

、双盲、安慰剂对照研究，共入组7736名绝经后骨质疏松症患者，患者接受15分钟的密固达或安慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年累积发病率(%)下降60%下降70%密固达是唯一降低髋部骨折患者

再发骨折和死亡率的药物LylesKWetal.NEnglJMed.20071;357(18):1799-809.新发骨折累积发病率(%)月安慰剂密固达月死亡累计发生率(%)一项随机、双盲、安慰剂对照试验，1065例患者每年静脉注射一次密固达，1062例患者接受安慰剂，髋部骨折手术修复后90天内行第一次注射密固达组新发骨折率为8.6%，安慰组为13.9%，相对风险下降35%密固达组死亡率9.6%，安慰组为13.3%，全因死亡率下降28%28%35%02468101214161804812162024283236风险率,0.72(95%CI,0.56–0.93)P=.0117绝对风险降低,3.7%0481216202428323602468101214161820风险率,0.65(95%CI,0.50–0.84)P=.0012绝对风险降低,5.3%安慰剂密固达患者分类有任何不良事件有任何严重不良事件死亡因不良事件停药ONJAFF肾脏事件严重心血管事件心律失常房颤心梗缺血性卒中Z9，n=92n(%)Z6P3，n=95n(%)P值80(87.0)24(26.1)1(1.1)5(5.4)0011(12.0)1(1.1)1(1.1)01(1.1)80(84.2)28(29.5)5(5.3)8(8.4)0