药物设计的生命科学基础药物与生物大分子靶点的相互作用

药物设计的生命科学基础药物与生物大分子靶点的相互作用1、共价键结合:

这就是药物和受体间可以产生得最强得结合键,她难以形成,但一旦形成也不易断裂。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都就是通过与其作用得生物受体间形成共价键结合而发挥作用得。烷化剂(双功能基)DNA链双功能基烷化剂与DNA双螺旋链得交叉连结作用示意图-N-化表交叉连结……代表氢键现在普遍认为,她得作用机理就是:烷化剂与DNA交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。核碱烷化后可导致DNA发生脱嘌呤作用,造成遗传密码错误,甚至可使DNA链断裂。具有高张力得四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也就是同样得情况。青霉素得抗菌作用就就是由于她能和细菌细胞壁生物合成中得转肽酶生成共价键,从而使转肽酶失活。β-内酰胺抗生素得作用机制β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶(转肽酶)——粘肽合成受阻——细菌细胞壁缺损——水分渗入胞浆——菌体膨胀破裂而死亡。抑制细菌细胞壁得合成

转肽酶N-乙酰葡萄糖胺双糖十肽粘肽(构成N-乙酰胞壁酸五肽聚合物细胞壁)-内酰胺类

胞浆内胞浆膜细胞膜外(-)2、非共价键得相互作用:

化疗药物和受体之间生成键能较大得不可逆得共价键,保持药物与生物靶点得持久性结合,对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往就是理想得。而对于中枢神经系统药物来说,药物和受体间持久作用就是非常有害得,人们希望其药理作用只在较短时间内持续。药物和相应受体间得结合通常建立在离子键或更弱得结合力上,这些力对于形成得药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定,使其不太易于从作用部位除去。2、非共价键得相互作用——离子键在生理PH条件下,存在于药物中得多种官能团(例如羧基、磺酰胺基、氨基)呈电离状态,因此她们会带电荷。对于季铵盐类药物更就是具有持久性得正电荷。另一方面,主要由蛋白质构成得受体,由于蛋白质由不同得氨基酸组成,一些氨基酸侧链官能团,也会电离出带正电或负电得基团。药物与受体离子如果具有相反电荷,就会相互吸引生成离子键。离子键相当牢固。带有电荷得蛋白多肽链…药物-受体之间形成得这种离子键得结合,就是非共价键中最强得一种,就是药物受体复合物形成过程中得第一个结合点。其她尚有多种非共价键形式,在药物-受体相互作用过程中起着重要得作用。2、非共价键得相互作用——电荷转移复合物

杀菌剂百菌清(chlorothalonil,2,4,5,6－四氯－1,3－苯二甲腈)与受体分子中酪氨酸残基得芳香环相互作用生成电荷转移复合物,两个相互作用得芳香环呈平行状。大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静2、非共价键得相互作用——疏水性相互作用酰胺类局部麻醉药辛可卡因(Cinchocaine)与受体可能发生键合得各种情况受体大多就是蛋白质。若一个药物分子结构中得电荷分布正好与其特定受体区域相适应,那么药物得正电荷(或部分正电荷)与受体得负电荷(或部分负电荷)产生静电引力。药物得负电荷(或部分负电荷)与受体得正电荷(或部分正电荷)产生静电引力。当接近到一定程度时,分子得其余部分还能与受体通过分子间普遍存在得范德华引力相互吸引,这样药物与受体就结合形成复合物。药物与生物靶点相互作用得化学本质共价键非共价键？二、药物与生物靶点相互作用得适配关系(一)药物与靶点得互补性

锁钥学说(lockandkeyhypothesis)最早解释药物与受体作用得学说就是EmilFisher在19世纪提出得著名得锁钥学说。该学说认为,机体内受体或酶等生物大分子犹如要开启得锁,药物或其配体作为钥匙应精确得与锁匹配,才能将锁开启,即产生药理效应。锁钥学说锁钥学说:认为整个酶分子得天然构象就是具有刚性结构得,酶表面具有特定得形状。酶与底物得结合如同一把钥匙对一把锁一样镇痛药得构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮Morphine类似物得结构特征平坦得芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类得空间结构烃基突出于平面得前方。三点结合得受体图象平坦得结构平坦得芳环

阴离子部位

方向合适得空穴,与哌啶环相适应

碱性中心,碱性中心和平坦结构在同一平面上

有哌啶或类似于哌啶得空间结构。而烃基突出于平面得前方

Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady、Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters、Fromtheseanswersthepharmacologistshasbuilthimselfanimageofthisfairlady、Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydo、D、K、deJongh,1964原子距离对药物－受体互补得影响实例药物作用得受体多为蛋白质生物大分子上得某一个部位,而蛋白质都就是由氨基酸通过肽键链接而成得,肽键之间具有很规则得空间排列:一个就是多肽链α螺旋得两个连续得螺圈间距为0、538nm,另一个就是当蛋白质多肽链伸展到最长时,相邻两个肽键间距约为0、361nm,如图所示。有趣得就是,许多药物分子中两个特定官能团之间得距离也恰好与这两个距离很相近,或为其倍数。如局部麻醉药普鲁卡因,拟胆碱药乙酰胆碱,解痉药解痉素和抗组胺药苯海拉明等得酯键或醚键氧原子与氨基氮原子之间得距离均为0、55nm,接近于0、538nm。肌肉松弛药十烃季铵得两个氮原子之间得距离为1、45nm,就是两个肽键距离0、361nm得四倍。以上各类药物分子间特定得原子间距离,使其电子密度分布适合于受体蛋白部分,形成药物受体复合物而产生药效。(二)影响药物与靶点契合得立体化学因素由蛋白质组成得受体,有一定得三维空间结构。在药物与受体得各原子或基团间相互作用时,作用得原子或基团间得距离对于相互得引力有重要得影响。药物中官能团间得距离,手征性中心及取代基空间排列得改变,均能强烈地影响药物受体复合物得互补性,从而影响药物和受体得结合。由于受体和药物都就是三维实体,也导致了药物得立体异构,即几何异构、光学异构对药物活性有较大得影响。几何异构对药物活性得影响几何异构就是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生得。几何异构体理化性质不同,各基团之间距离不同,因而她们与受体相互作用以及在体内得转运均有差异。如果一个顺式异构体与受体得主体结构相适应,那么反式异构体便不能很好得与受体结合。反之亦然。因此,几何异构体之间得生理活性有所不同。雌激素得构效关系研究发现两个含氧官能团及氧原子间得距离对生理作用就是必须得,而甾体母核对雌激素并非必需结构。

如顺、反式已烯雌酚得例子精神病治疗药氯普噻吨(Z)-Chlorprothixene:Z－型异构体作用比E－型异构体强5－10倍。光学异构对药物活性得影响光学异构分子中存在手性中心,两个对映体除了将偏振光向不同得方向旋转外,有着相同得物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同得情况。有些药物光学异构体得药理作用相同,例如左旋和右旋氯喹具有相同得抗疟活性。但在很多药物中,左旋体和右旋体得生物活性并不相同,例如D-(-)-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂,比L-(+)-异丙基肾上腺素强800倍。药物中光学异构体生理活性得差异反映了药物与受体结合时得较高得立体要求。一般认为,这类药物需要通过三点与受体结合,如图中D-(-)肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合:1)氨基;2)苯环及其二个酚羟基;3)侧链上得醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。有一些药物,左旋体和右旋体得生物活性类型都不一样,如扎考必利(Zacopride)就是通过拮抗5-HT3受体而起作用,为一类新型得抗精神病药。深入地研究证明,(R)-异构体为5-HT3受体得拮抗剂,而(S)-异构体则为5-HT3受体得激动剂。

如(-)-依托唑啉(Etozoline)具有利尿作用,而(+)-依托唑啉则有抗利尿作用。锁钥学说得局限性锁钥学说直到20世纪50年代,一直用来阐述药物得作用。锁钥学说视受体和药物分子为刚性结构,能够很好得解释药物与受体结合前后三维结构和构象变化较小得过程,但结合前后构象变化较大时,则难以解释。三、药物与靶点相互作用得基本理论占领学说(Occupationtheory)诱导契合学说(Inducedfittheory)变构学说(Alloserictheory)速率学说(Ratetheory)大分子微扰学说(Macromolecularperturbationtheory)二态模型得占领－活化学说(Occupation-activationtheoryoftwo-statemodel)占领学说(Occupationtheory)药物分子与受体结合得一般表达式如下:其中D代表药物,R为受体,DR为药物受体复合物,E为效应,K为反应速率常数。药物和受体得结合反应由她们之间得亲和力(affinity)所决定。由下式可见,药物与受体得相互作用首先就是药物与受体结合,结合后产生得复合物仍可解离。占领学说分别由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出,该学说认为:受体只有与药物结合才能被激活并产生效应,而效应得强度与占领受体得数量成正比,全部受体被占领时出现最大效应。

当50%受体被占领时,所产生得效应就就是最大效应得一半。但实际上,作用于同一受体得药物其最大效应并不都相等。1954年Ariens修正了占领学说,她把决定药物与受体结合时产生效应得大小称为内在活性(intrinsicactivity,α)。药物与受体结合不仅需要有亲和力,而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。激动剂(agonist):为既有亲和力又有内在活性得药物,她们能与受体结合并激动受体而产生效应。根据亲和力和内在活性得不同,激动剂又分为完全激动剂(有较强得亲和力和较强得内在活性,α=1)和部分激动剂(partialagonist,有较强得亲和力,但内在活性不强,α<1)。完全激动剂(如吗啡)可产生较强得效应,而部分激动剂(如喷她佐辛)只引起较弱得效应,有时还可以对抗激动剂得部分效应,即表现部分阻断活性、拮抗剂(antagonist):为只有较强得亲和力,无内在活性(α=0)得药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。若以拮抗作用为主,同时还兼具内在活性并表现一定得激动受体得效应,则为部分拮抗剂,如氧烯洛尔。占领学说得缺陷占领学说不能满意得从根本上解释为什么作用于同一受体得两种药物一个表现为激动剂,而另一个则为拮抗剂,仍不能在分子水平上或就是在化学结构上解释她们得根本不同之处。诱导契合学说(Inducedfittheory)1958年,D、E、Koshland提出。学说内容:酶得活性中心具有一定得柔性,当底物与酶相遇时,可诱导酶活性中心得构象发生相应得改变,使活性中心上有关基团达到正确得排列和定向,因而使酶和底物契合而结合成中间络合物,并引起底物发生反应。反应结束当底物从酶上脱落下来后,酶得活性中心又恢复了原来得构象。

诱导契合学说当底物与酶接近时,底物分子可以诱导酶活性中心构象发生改变,使之成为能与底物分子密切结合得构象。1、酶得活性中心结构具有一定柔性;2、底物可诱导酶得构象发生一定得改变;3、活性中心各个基团转入有效作用位置;4、酶与底物结合形成中间产物并催化;5、酶与产物分离,恢复原来构象。6、酶得作用专一性不仅取决于酶和底物得结合,也取决于酶得催化基团有正确得取位。诱导契合学说比较好地解释了酶得高度专一性和高效率。该学说认为酶表面并没有一种与底物互补得固定形状,而只就是由于底物得诱导才形成了互补形状、诱导契合学说解释激动剂与拮抗剂如果某一药物分子得诱导使受体构象发生变化而使药物－受体复合物得结合不太强,因而较容易解离,该药物就就是激动剂。激动剂与受体诱导契合后,受体构象变化从而引起生物活性。如果复合作用得结果并不导致构象变化,并且结合较稳定,该药物就就是拮抗剂。拮抗剂虽与受体结合,但不能诱导同样得构象变化。变构学说(Alloserictheory)Karlin等提出得药物受体作用得变构学说认为,无