NSCLC个体化治疗新进展-关注脑转移

NSCLC个体化治疗新进展

---关注脑转移

主要内容背景初治脑转移的ALK抑制剂治疗治疗中发生脑转移的ALK抑制剂治疗病例讨论血脑屏障血脑屏障耐药机制：1、内皮细胞P糖蛋白等MDR基因高表达，增加药物排除2、内皮细胞排列紧密，药物无法通过>98%的小分子药物无法有效通过血脑屏障WM.Pardrigde.NeuroRx,2005靶向药物脑脊液通透率研究药物血浆浓度脑脊液浓度脑/血比值吉非替尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.0026JackmanDM,etal.JClinOncol2006;.2.YangH.TargetedOncology.2014；3.CostaDB,etal.JClinOncol2011;29:e443-5.克唑替尼IC50值：240nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549(KRASG12S)H3255(EGFRL858R)HCC827(EGFRdelE746_A750)H3122(EML4-ALKE13A20)克唑替尼(μM)细胞存活率(%)ALK阳性NSCLC患者易发生脑、肝转移ALK阳性NSCLC易发生脑转移PingYang,etal.JThoracOncol.2012;7:90–97主要内容背景初治脑转移的ALK抑制剂治疗治疗中发生脑转移的ALK抑制剂治疗病例讨论回顾性分析PROFILE1005/PROFILE1007目的：回顾性研究PROFILE1005和1007中ALK+脑转移患者经过克唑替尼治疗的疗效研究终点：治疗12周颅内和全身的疾病控制率，PFS等1.KimD-W,etal.JClinOncol2012;30(Suppl.)(abstr.7533);2.ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368:2385–2394.未治疗脑转移（n=109)

n结果曾治疗脑转移（n=166)n结果无脑转移（n=613)n结果12周疾病控制率，%（95%CI）颅内10956(46-66)16662(54-70)NA全身10963(54-72)16665(57-72)61371(68-75)客观缓解率，%（95%CI）颅内1097(3-14)1667(4-12)NA脑转移目标病灶2218(5-40)1833(13-59)NA全身10953(43-63)16646(39-54)61355(51-59)中位至肿瘤缓解期（范围）a，周颅内86.0(4.9-12.4)126.4(5.9-17.7)NA全身586.1(2.0-31.4)776.1(3.1-35.3)3366.1(3.0-49.1)中位缓解持续时间b（范围）a，周颅内826(6.1-59.3)12NR(6.0-59.9)NA全身5848(5.3-55.0)7756(4.4-95.3)33649.0(4.1-96.1)中位全身无进展生存b（95%CI）c月1098.3(6.7-14.0)16613.5(6.2-16.5)6139.9(8.8-12.2)疗效PROFILE1014主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOGPS0−2病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

连续用药(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

顺铂75mg/m2

或卡铂AUC5–6q3w,

≤6个周期

(N=171)研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,IRR审核)次要终点ORROS安全性

患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组

疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c

aALK状态由中心实验室检测，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚洲人

vs.非亚洲人，脑转移

（有vs.无）cIRR审核b

研究时间：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77总PFSHR0.450.40.51(95%CI)(0.35–0.60)(0.23–0.69)(0.38–0.69)Pc<0.001<0.001<0.001克唑替尼显著降低ITT人群，基线时有/无脑转移人群的疾病进展风险基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移总ORR克唑替尼显著提高ITT人群，基线时有/无脑转移人群的疾病有效缓解率基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移颅内PFSCriz

(n=39)Chemo(n=40)Events,n(%)9(23)12(30)Median,mo15.712.5HR(95%CI)0.45(0.19−1.07)Pb0.063基线时有脑转移基线时无脑转移51015253526159773103020100000132131Time(months)939256323311203711000Probabilityofnoprogression(%)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk39400100806040200Time(months)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk5101525353020Probabilityofnoprogression(%)0100806040200Criz

(n=132)Chemo(n=131)Events,n(%)16(12)14(11)Median,moNRNRHR(95%CI)0.69(0.33−1.45)Pb0.323主要内容背景初治脑转移的ALK抑制剂治疗治疗中发生脑转移的ALK抑制剂治疗病例讨论ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗后

出现脑转移回顾性分析放疗+克唑替尼治疗后持续克唑替尼治疗孤立性CNS进展的ALK重排阳性NSCLC患者21例患者中，7例出现单发脑转移进展的患者持续接受克唑替尼治疗至少4个月而没有出现疾病进展其中1例患者在后续的克唑替尼治疗期间出现复发的孤立性CNS失败，但在再次接受放疗后重新使用克唑替尼治疗至少8.5个月日本经验脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效研究结论：对于CNS转移病灶控制良好的孤立性CNS进展的ALK重排NSCLC患者，放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一TakedaM,etal.JThoracOncol2013;8:654-657.患者首次疗效首次PFS(月)首次PD部位CNS失败类型CNS转移的治疗第二次PFS(月)第二次PD部位第三次治疗的PFS(月)1PR7.6CNS新病灶WBRT4.8肺、CNS2CR17.2CNS新病灶WBRT6.2(正进行)3SD4.1CNS新病灶SRT7.5肺4PR4.9CNS新病灶WBRT4.4肺5PR2.6CNS重生长SRT11.0CNS8.5(正进行)6PR11.0CNS重生长SRT7.5(正进行)7PR5.5CNS新病灶WBRT5.1(正进行)8PD1.6CNS新病灶无欧美经验AndrewJ,etal.JThoracOncol.2012December;7(12):1807–1814..2015NCCNALK阳性NSCLC中新增脑转移

PD后治疗ALK+NSCLC脑转移的生存和预后因素JohungKL，etal.JClinOncol,2015，33回顾6个中心90例ALK阳性的脑转移患者，其中84例接受过放疗（SRS和/或WBRT)，86例接受过克唑替尼，41例接受过第二代TKI。研究终点包括OS，颅内PFS(iPFS)，利用COX模型的预后因素分析总生存期和颅内无进展生存期m-OS=49.5m(29.0—notreach),颅内PFS=11.9m(10.1—18.2m)颅外病灶的转移或患者KPS评分对疗效的影响伴有颅外远处转移的患者，生存期显著缩短（32.6mvsnotreach,p=0,003）KPS评分是OS的强预测因素，KPS90-100，OS为54.8m,KPS70-80，OS为