警惕每一次出血课件

警惕每一次出血目录血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止，血友病A预防治疗的首选我们的目标：

阻止血友病性关节炎带来的严重影响LuckJV,etal.JAmAcadOrthopSurg.2004.WFHGuidelinesfortheManagementofHemophilia.2005.关节内反复出血蛋白水解酶引起关节组织破坏

关节畸形，关节功能受损关节软骨及软骨下骨质破坏，骨质吸收及软骨骨化严重的疼痛与痛苦生活质量差

。由于经济及社交的原因导致无法获得良好的教育目录血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止，血友病A预防治疗的首选哪怕是一次出血，都可不幸地导致关节损害的崩塌Pergantouetal.Haemophilia.2006;12(3):241-247.我们不能预测谁会被影响而谁不会早期关节血肿后即出现滑膜改变狗膝关节腔内注射血液后48小时内软骨受到负面影响，滑膜组织呈现出软骨破坏。Jansenetal.OsteoarthritisCartilage.2009;17(4):433-440.24小时对照15分钟48小时出血次数与放射学上的关节损害成正比FischerKeral,ActaRadiol.2002;43,p528-53累计关节出血次数每年关节出血次数岁数，年累计关节出血次数Pettersson分数（最高78）在平均10年期间，造成的Pettersson分数上升一个点的出血次数为13，约每年出血1.3次。0246810051015202530350501001502002500501001502000510152025303540ABR和关节疾病与每位患者使用的因子剂量的相关性是成比例的Schrammetal.HaemophiliacareinEurope:theESCHQoLstudy.Haemophilia2012FVIII用量/总数(2005)国家>5IU/总数奥地利、丹麦、法国、德国、瑞典、英国

2–5IU/总数比利时、芬兰、希腊、匈牙利、意大利、葡萄牙、斯洛伐克、斯洛文尼亚、西班牙、瑞士<2IU/总数捷克共和国、立陶宛、波兰、罗马尼亚、土耳其总体出血率=0.19出血/总数出血次数骨科关节评分区域1区域2区域1区域2区域3区域3(b)成人骨科关节评分(OJS)051015152025351050304054%27%9%在使用预防治疗的严重患者中成人

所有出血

关节出血现在年龄3-6岁7-12岁13-17岁18-23岁24-32岁患者数量6(5A,1B)9(8A,1B)20(17A,3B)10(9A,1B)15(13A,2B)开始治疗的年龄（年）1.1(1-1.5)1.2(0.5-2)2.6(1-4.5)4.9(3-7)7.0(3-13)每年关节出血的次数0.1(0-6)0.1(0-0.4)3(0.1-16.6)5.6(0.5-14)5.0(1.6-16)FVIII/FIX总剂量(单位x103kg-1

年-1)4.3(3.0-7.0)4.0-7.4(1.7-9.0)1.5-4.9(0.8-6.6)1.2-3.8(0.5-5)0.4-2.6(0.2-6)输液前VIII:C/IX:C(IUdl-1)2(1-5)1(1-4)<1-31-2.5<1-2.5骨科关节评分001.2(0-7)2.9(0-7)6.6(0-15)影像学关节评分004.8(0-22)14.2(0-22)20.6(0-41)每年缺课/误工（日）0.9(0.6-7)2.8(0-9.8)5.8(1-20)保持关节健康的AJBR是多少？15例关节完好（关节分数0/0）的儿童

AJBR为0.1(0-6)

NilssonIMetal.JofInternalMedicine1992;232:25-32变量一直0.0不是0.0p(U-检验)患者数量2119-平均分数（体格检查）03.5-平均分数（X线检查）03.8-平均年龄6.05.50.61平均剂量19728150.41中位值剂量843751-平均总出血次数7.219.60.0013平均每年关节出血次数1.811.20.0001经过45周预防治疗9-0.002平均预防治疗的周数21.82.60.09Aledortetal.J.Intern.Med.1994:236(4):391-399.在为期6年的研究中保持关节评分为0的严重血友病A患者平均每年发生1.8次关节出血患者数量(A/B)开始治疗（年）每年关节出血次数FVIII/IX总剂量kg-1

年-1

（单位x103）输液前VIII:C/IX:C（IUdl-1）关节分数骨科影像学16A4.00.21.5-5.72-30017A3.06.51.6-5.02-371518A1.56.02.3-6.4<1-22019A2.00.33.0-6.520020A2.01.21.2-5.81.5-30021A3.01.32.5-4.72-30022A2.00.31.8-6.5<1-2.50023A3.08.62.3-5.5<2-33824A4.53.61.3-1.5<1-2.542225A3.03.92.3-3.8<1-20126A2.02.00.9-6.0<1-20727A2.00.21.6-4.3<1-20228A2.03.02.2-6.6<1-20429A2.00.10.8-5.21-2.50030A2.01.41.5-5.51-2.50031A2.53.01.3-5.4<1-221232A2.016.60.8-4.9<1-272133B3.00.41.3-2.61.5-2.50034B2.00.31.5-3.91-2.50035B1.00.31.8-3.51-200Nilssonetal.JInternMed.1992;232(1):25-32.AJBR:存在显著个体差异

关节评分为0/0的患儿其AJBR为0.1-1.420例接受预防治疗的男孩年龄在13-17岁之间即便是中等的AJBR数值，也无法保障关节的健康Fischeretal.Haemophilia.2002;8(6):753-760.出生于1970-79的患者出生于1980-89的患者中等剂量n=44高剂量n=24P-值中等剂量n=42高剂量n=18P-值评估时年龄（年）22.7(20.4-25.3)17.2(15.2-20.4)<0.00113.5(10.6-15.7)9.0(6.3-13.5)0.005关节出血/年(n)*2.5(1-5.7)0.5(0.2-1.8)0.0503.7(1.7-5)0.2(0-0.3)<0.001无关节出血的患者*5%25%0.04210%50%0.001临床评分(最高90)2(0-5)0(0-4)0.4490(0-2)0(0-0)<0.001Pettersson

评分(最高78)10(3.5-17.5)4(0-15)0.7500(0-5)0<0.001Pettersson

评分=011%46%0.56054%100%0.797平均AJBR为3.7的患者中仅54%评分完好

队列研究报道100%AJBR为0.2的患者保持原始关节

不变(Pettersson评分=0)中等剂量与高剂量对比，或

血友病A预防治疗零出血与关节损害：AdaptedfromManco-Johnsonetal.NEnglJMed.2007;357(6):535-544;ValentinoL.JThrombosisHaemostatis,2010,8:1895-1902MRI分数出血事件数量3813182328-2024681012新英格兰医学杂志：预防疗法与间断疗法在预防严重血友病男童患者关节疾病中的对比每次出血都很重要，应尽量避免出血同一关节多次出血导致关节损伤，0次关节出血达到最佳关节健康10%关节损伤健康膝关节关节畸形、骨赘形成90%关节损伤ABR：0ABR：1~5Fischer

K,

et

al.

Haemophilia

2002;8:753–760.那些报告ABR为3-4次或更多次数的严重血友病A的患者结局更差与ABR为0相比，ABR为3-4次甚至更多次数的患者有着显著更差的评分，其他方面的健康评分结局也能得到类似的结果（p<0.05）:PedsQL总结分数（身体的、社会心理、学校）EQ-5D慢性疼痛靶关节的数量缺课天数Valentino.ISTH2013PosterPB3.38-2.19目录血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止，血友病A预防治疗的首选预防治疗防止出血和关节损伤预防治疗防止了出血和关节的损坏，是以维持正常骨骼肌肉功能为目标的治疗。(第2级)预防治疗并不能使已有的关节损伤逆转，但降低出血频率，可能会减缓关节病变的进展并提高生活质量。2012年WFH血友病管理指南2013WFH血友病管理指南1.Manco-Johnsonetal,N.Engl.J.Med.,2007;357:5352.GringeriA.etal.JThrombHaemost9(4):700-710.2011两项随机对照研究证实了预防治疗减少出血和关节损害的益处研究结果预防治疗按需治疗以关节为终点的研究1(JOS)(Manco-Johnson2007)总出血/年(中位数)关节出血/年(平均数)患者无关节损伤(MRI)1.2*0.63*93%*17.04.8955%ESPRIT研究2(Gringeri2011)总出血/年(中位数)关节出血/年(平均数)患者无关节损伤(MRI)4.01.071%12.05.526%*P<0.001目录血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止，血友病A预防治疗的首选接受预防治疗后，年出血次数从按需治疗的43.9次降至1次此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平≤2%。所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小时注射一次)ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.百因止标准预防治疗，追求0出血改为预防治疗后出血次数下降比例（P<0.0001）98%此项前瞻性、开放性、多中心研究，旨在评估百因止治疗重度血友病患儿的药代动力学、疗效及安全性53例先前接受过治疗的严重甲型血友病患儿(基础八因子水平≤2%)，入组前年龄均<6岁患儿先前有≥50天的八因子暴露日与按需治疗相比，接受预防治疗的患者年关节出血次数从14.2次降至0次BlanchetteVS,ShapiroAD,LiesnerRJ,etal.JThrombHaemost.2008;6:1319-1326.百因止标准预防治疗，追求0出血100%百因止标准预防治疗，追求0出血ValentinoLA.etal.ADVATEprophylaxis:posthocanalysisofjointbleedingepisodes.Haemophilia2014;20:630-638.12年Advate预防研究的后续：共分析53名甲型血友病患者，FVIII≤2%，中位年龄26岁，均接受按需治疗6个月，后转为标准预防方案30名，药代动力学调整预防方案23名，调查1年。各组患者关节总出血次数，其中按需治疗为6个月内，其他2组为12个月内，AJBR为人均预防治疗降低关节出血次数N=53N=30N=23与按需治疗相比，预防治疗显著减少了患儿的关节损害一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组(n=21)和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度。Gringeri,A,LundinB,VonmackensenS,etal.ArandomizedclinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA(theESPRITStudy).JThrombHaemost9(4):700-710.2011百因止预防治疗，显著减少患儿关节损害*P<0.05*血源性含大量血浆成分感染风险高重组第二代仅在培养过程中加入血浆成分大大降低感染风险重组第三代生产过程完全避免血浆成分使感染风险降低至“0”美国国家血友病基金会“重组八因子导致的人类病毒感染风险毫无疑问远远低于血浆来源的八因子——（因而）甲型血友病患者治疗推荐使用重组八因子产品。”英国血友病中心医生组织“重组八因子是甲型血友病患者的治疗选择”“重组产品在生产和制备过程中几乎不添加人类或动物。这与病毒灭活过程一起将大大减少接触感染源的风险。“GrillbergerL,KreilTR,NasrSetal.BiotechnolJ2009;4:186-201.NationalHemophiliaFoundation.MASACrecommendationsconcerningproductslicensedforthetreatmentofhemophiliaandotherbleedingdisorders.MASACDocument#210.May2012.UnitedKingdomHaemophiliaCentreDoctors'Organisation(UKHCDO).Haemophilia2008;14:671-684.百因止，第三代重组因子，安全0感染百因止，不含任何血浆成份的全长链第三代重组八因子，使感染风险降至“0”百因止，全长链第三代重组八因子，抑制物发生率低*PTP是先前接受过FVIII治疗的患者，PTP是研究产品免疫原性的最合适人群。a患者的FVIII暴露日≥150天b部分患者参加的研究数超过1个c患者FVIII暴露日≥50天d一例未经确认的低滴度抑制物，不伴随抑制物临床症状，且在稍后的测定中消失ShapiroA,GruppoR,PabingerI,etal.ExpertOpinBiolTher2009;9:273-283.ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.百因止，抑制物发生率低临床研究确认抑制物PTP临床试验抑制物发生率患者数——————270抑制物发生率——————1(0.37%)注册研究a,b,1(n=108)1(<1%)-低滴度，一过性维持性研究a,b,1(n=82)0(0%)儿童研究c,1(n=53)0(0%)外科手术研究a,b,1(n=59)0(0%)日本研究

1(n=15)0(0%)预防治疗研究a,b,2(n=73)0(0%)AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis2011;9:2180–2192此项回顾性荟萃临床研究对经治患者使用全长重组FVIII(FL-rFVIII)与B区段缺失重组FVIII(BDD-rFVIII)患者抑制物产生率的差别进行了比较，研究包括29项临床研究的