基因的结构功能和突变课件

基因的结构、功能和突变1909年丹麦遗传学家约翰逊（W.Johansen）在《精密遗传学原理》一书中提出“基因”概念。“基因型”(genotype)、“遗传学”(genetics)等名词由此派生而来的。基因的概念：基因是DNA或RNA上具有一定生物学功能的片段，是遗传的功能单位。基因的特性：携带信息；自我复制；决定性状；产生突变。基因组：一个生物种所携带的遗传信息的总和。人类完整的基因组包括细胞核基因组与线粒体基因组。习惯上，我们所说的基因组是指细胞核基因组。基因的分类细胞核基因细胞质基因按分布按功能结构基因调控基因RNA基因(编码蛋白质的基因，直接决定多肽链上氨基酸的种类和排列顺序)（调节、控制结构基因表达的基因）（只转录不翻译的基因）一、基因的结构原核生物与真核生物结构基因的对比原核生物真核生物基因数量多为1个DNA分子，基因数量较少有多个DNA分子，基因数量较多基因大小较小，约1kb为一个基因大小相差较大基因结构连续基因较多重叠基因断裂基因极少重叠基因真核生物的断裂基因（一）断裂基因的概念

断裂基因：基因的编码序列被非编码序列所间隔，形成嵌合排列的断裂形式称为断裂基因。GC框：调节转录活动。CAAT框增强子尾部区结构基因编码区侧翼序列调控区外显子：具有编码意义内含子：无编码意义（5′GT、3′AG；GT-AG法则）前导区启动子终止子TATA框mRNA裂解信号回文结构（二）断裂基因的结构外显子和内含子

外显子（exon）

断裂基因中编码序列称为外显子，它是基因中可表达为多肽的部分。

内含子（intron）

断裂基因中的非编码序列称为内含子。真核生物基因的分子结构特征E1E2E3I1I2ExonIntron编码区外显子与内含子接头—“GT–AG法则”外显子与内含子相连接的部位通常是一段高度保守的特定序列，即内含子5′端都是GT开始，3′端都是AG结尾，这种接头方式称为“GT–AG法则”。在RNA中对应为GU–AG，是RNA剪接的信号。遗传分子基础侧翼序列CAATboxGCboxTATAboxExonIntron启动子(promoter)真核生物的断裂基因CAATboxGCboxEnhancerTATAboxExonIntron遗传分子基础侧翼序列(flankingsequence)

增强子(enhancer)真核生物的断裂基因CAATboxGCboxAATAAAEnhancerTATAboxExonIntron遗传分子基础侧翼序列(flankingsequence)

终止子(terminator)真核生物的断裂基因遗传分子基础复制逆转录DNARNA蛋白质复制转录翻译二、基因的功能基因的功能包括三个方面：1、储存遗传信息；2、遗传信息的扩增和传代，体现为DNA复制；3、表达遗传信息。基因功能的实现，可以概括为遗传信息传递的“中心法则”。(一)遗传信息的储存

生物的遗传信息是以三联体密码的形式存在于基因的碱基排列顺序中。

密码的特点：①通用性——整个生物界通用一套遗传密码。②兼并性——几种遗传密码编码一种氨基酸的现象。③连续性和方向性——密码子是连续的，无重叠、无空位，在mRNA上按照5‘→3’方向阅读；④起始密码和终止密码——起始密码：AUG，终止密码：UAG、UGA、UAA遗传分子基础DNA复制以亲代DNA为模板合成一个与自己相同的子代DNA的过程。其结果DNA含量增加一倍。A—TG—CC—GT—AA-TA-TA—TC—GG-CG-CA-TT—AA—TG—CT—AC—GT—AA-TA-TA—TC—GG—CG-C（二）遗传信息的复制1、复制特点起始点和方向：多个起点；双向复制DNA聚合酶只能以5＇

3＇方向催化合成前导链(leadingstrand)后随链(laggingstrand):岗崎片段2.复制的方式半保留复制半不连续复制遗传分子基础复制半不连续性

3553（二）遗传信息的复制3553遗传分子基础复制半不连续性

前导链

岗崎片段后随链

复制叉复制子（二）遗传信息的复制..\..\下载\DNA复制\DNA复制.flv..\..\下载\DNA复制\DNA复制（国语）.mp4..\..\下载\DNA复制\DNA复制—在线播放—网，视频高清在线观看.mp4（三）遗传信息的表达基因的表达(expression)是DNA分子中所蕴藏的遗传信息通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质或通过转录形成RNA发挥功能作用的过程。遗传分子基础在原核生物中，转录和翻译两个过程是同步进行的，随着mRNA的转录，核糖体即与之结合，随着mRNA的逐渐加长而与核糖体相结合成多聚核糖体，并进行翻译产生蛋白质。在真核生物中，结构基因的转录和翻译是在不同的时间，不同的地点进行的。（三）遗传信息的表达遗传信息的传递

遗传分子基础逆转录DNARNA蛋白质复制转录翻译复制信息流(informationflow)中心法则（三）遗传信息的表达遗传分子基础转录(transcription)是指按照基因的核苷酸顺序合成mRNA分子的过程，是基因表达的第一步。真核生物基因的转录是在细胞核中进行的。基因的转录

（三）遗传信息的表达遗传分子基础转录以DNA反编码链为模板，从转录起始点开始，以碱基互补的方式合成一个RNA分子，称为核内异质RNA(hnRNA)，它包括外显子、内含子和部分侧翼顺序。hnRNA要经过戴帽、剪接、加尾等加工过程才能形成成熟的mRNA。基因的转录

（三）遗传信息的表达遗传分子基础hnRNA加工剪接(splicing)（三）遗传信息的表达

在酶的作用下，按照RNA序列中的GU—AG法则将基因中内含子的转录序列剪掉。并将外显子的转录序列按顺序连接起来的过程。选择性剪接，可使同一基因最终产生不同的多肽链，极大地增加了蛋白质的多样性和基因表达的复杂程度。遗传分子基础hnRNA加工戴帽(capping)——7-甲基鸟嘌呤核苷三磷酸戴帽可以有效地封闭RNA5

末端戴帽使mRNA的5

末端得以保护，使其不再接加核苷酸戴帽使mRNA能够被核糖体的小亚基识别，并与之结合而进行翻译（三）遗传信息的表达遗传分子基础hnRNA加工加尾(tailing)——多聚腺苷酸（100~200个）多聚腺苷酸化(polyadenylation)反应PolyA尾可以保持mRNA的3

末端稳定，不受酶的破坏PolyA尾可以促使mRNA由细胞核转运到细胞质中（三）遗传信息的表达..\..\下载\DNA复制\DNA复制转录和翻译.flv三、基因突变（一）基因突变的基本概念

基因突变是指由于DNA分子中发生碱基对的增添、缺失或改变而引起的基因结构的改变。┯┯┯┯

ＡＴＧＣ

ＴＡＣＧ

┷┷┷┷┯┯┯┯┯

ＡＴＡＧＣ

ＴＡＴＣＧ

┷┷┷┷┷┯┯┯

ＡＧＣ

ＴＣＧ

┷┷┷┯┯┯┯

ＡＣＧＣ

ＴＧＣＧ

┷┷┷┷增添改变缺失(二)基因突变的意义：（产生新的基因）它是生物变异的根本来源，为生物进化提供了最初的原材料。引起基物理因素：如X射线、激光等因突变化学因素：如亚硝酸、碱基类似物等的因素生物因素：如病毒和某些细菌等三、基因突变(1)多向性

指同一位点上的基因可发生多次独立的突变而形成复等位基因。人类的ABO血型是由IA、IB和i三个基因决定的，推测IA、IB基因就是由原始基因i在进化过程中经多次突变而形成的。

(2)可逆性

基因发生突变的方向是可逆的。基因A可以突变为等位基因a；相反，基因a也可突变成等位基因A。前者为正突变，后者为回复突变。(三)基因突变的特点三、基因突变（3）有害性

大多数基因突变都是有害的，如人类大多数遗传病都是由于基因突变引起的。（4）稀有性基因自发突变的频率是很低的。人类自发突变率为每代10-5～10-4生殖细胞。（5）随机性基因突变的发生，对于不同的生物个体、不同的细胞或不同的基因来说，都是随机的。（6）重复性对于任何一个基因位点，突变总是以一定的频率反复发生的，并不是只发生一次或有限的几次。生殖细胞突变发生在生殖细胞中的基因突变，可通过有性生殖遗传给后代，并存在于子代的每个细胞中。

体细胞突变

发生在体细胞中的基因突变，不会传递给子代，但可传递给由突变细胞分裂所形成的子细胞，在局部形成突变细胞群，它可能成为病变甚至癌变的基础。三、基因突变（四）基因突变的类型三、基因突变①碱基置换突变②移码突变③整码突变④动态突变三、基因突变DNA分子中一个碱基对被另一个不同的碱基对所替代，也称碱基替换，是DNA分子中发生的单个碱基的改变。①碱基置换突变转换(transition)颠换(transversion)

转换（transition）

指一种嘌呤被另一种嘌呤所替代或一种嘧啶被另一种嘧啶所替代。颠换（transversion）

是嘌呤和嘧啶碱基之间的替代。

三、基因突变TGCA

碱基替换后可出现的效应：A、同义突变（synonymousmutation）B、错义突变（missensemutation）C、无义突变（nonsensemutation）D、终止密码突变(terminationcodonmutation)三、基因突变三、基因突变A、同义突变B、错义突变

1910年，赫里克医生的诊所来了一位黑人病人，病人脸色苍白，四肢无力，是严重的贫血病患者。医生使用所有能治疗贫血病的药物，但对这个病人无效。对病人做血液检查时发现，红细胞在显微镜不是正常的圆饼形，而是又长又弯的镰刀形，称镰刀状细胞贫血症。B、错义突变

镰刀型贫血症是一种异常血红蛋白病。一旦缺氧，患者红细胞变成长镰刀型，血液的粘性增加，引起红细胞的堆积，导致各器官血流的阻塞。而出现脾脏肿大，四肢的骨骼、关节疼痛，血尿和肾功能衰竭等症状，病重时，红细胞受机械损伤而破裂产生溶血现象，引起严重贫血而造成死亡。镰刀型贫血症简介B、错义突变

1949年，美国鲍林博士首先意识到，红细胞中血红蛋白分子不完善引起使红细胞变形，从而失去输氧功能。

血红蛋白究竟出了什么问题？

患者不能进行激烈运动，长期遭受慢性贫血折磨。常在幼年发现。B、错义突变

为什么谷氨酸会被缬氨酸取代呢？

随着分子遗传学的崛起，已经查明DNA分子中的一组碱基由CTT变成CAT。1956年，英国科学家英格拉姆发现镰刀状细胞贫血症患者血红蛋白有两条肽链（共四条）上，第6位上的谷氨酸被缬氨酸取代。正常异常…－脯氨酸－谷氨酸－谷氨酸—…

…－脯氨酸－缬氨酸－谷氨酸—…B、错义突变CTTGAA谷氨酸缬氨酸DNAmRNA氨基酸蛋白质正常异常GUACATGTA突变GAA_____原因_____原因

镰刀型细胞贫血症是由基因突变引起的一种遗传病，是由于基因的结构发生了改变产生的。病因：根本直接B、错义突变--TAC-CAT-TTC-GAG-CCC-ATT----ATG-GAT-AAG-CTC-GGG-TAA--DNAmRNA：-AUG-GAU-AAG-CUC-GGG-UAA---TAC-CAT-ATC-GAG-CCC-ATT----ATG-GAT-TAG-CTC-GGG-TAA--DNA肽链：起始---缬---赖氨酸---亮---甘---终止mRNA：-AUG-GAU-UAG-CUC-GGG-UAA-肽链：起始---缬---终止C、无义突变--TAC-CAT-ATC-GAG-CCC-ATT----ATG-GAT-TAG-CTC-GGG-TAA--DNAmRNA：-AUG-GAU-UAG-CUC-GGG-UAA-肽链：起始---缬---终止--TAC-CAT-ACC-GAG-CCC-ATT----ATG-GAT-TGG-CTC-GGG-TAA--DNAmRNA：-AUG-GAU-UGG-CUC-GGG-UAA-肽链：起始---缬---色氨酸---亮---甘---终止D、终止密码突变移码突变（frame-shiftmutation）某些化合物与DNA结合后，可使DNA分子插入或缺失一个或几个碱基对，使该碱基对以下的读码顺序发生移动，从而改变其遗传信息。三、基因突变②移码突变基因突变的实例——碱基数目增减肽链：起始---缬---异亮---亮---甘---终止mRNA：-AUG-GAU-AUC-CUC-GGG-UAA-肽链：起始---甘---天冬---脯---精---缬-----TAC-CCA-TTA-GGA-GCC-CAT----ATG-GGA-TAT-CCT-CGG-GTA--DNAmRNA：-AUG-GGA-UAU-CCU-CGG-GUA---TAC-CAT-TAG-GAG-CCC-ATT----ATG-GAT-ATC-CTC-GGG-TAA--DNA突变前突变后+C+G此处插入一个碱基对单击画面继续突变的概念③整码突变：插入或丢失3或3的倍数碱基对，增加或减少几个密码子--TAC-CTA-TAG-GAG-CCC-ATT----ATG-GAT-ATC-CTC-GGG-TAA--DNA突变前+CTT+GAA此处插入三个碱基对肽链：起始---缬---异亮---亮---甘---终止mRNA：-AUG-GAU-AUC-CUC-GGG-UAA---TAC-CTT-CTA-TTA-GGA-GCC-CAT----ATG-GAA-GAT-TAT-CCT-CGG-GTA--DNA肽链：起始--谷氨酸-缬---异亮---亮---甘---终止mRNA：-AUG-GAA-GAU-AUC-CUC-GGG-UAA-突变后④动态突变

又称不稳定三核苷酸重复序列突变。基因的编码区或非编码区的三核苷酸重复序列,如(CAG),(CGG),拷贝数变化,超过了正常范围。动态突变的实例：脆性X染色体综合征

脆性X综合症是由于在人体内X染色体的形成过程中的突变所导致。在X染色体的一段DNA，由于遗传的关系有时会发生改变。一种为完全改变，另一种为DNA过度甲基化。如果这两种改变的程度较小，那么患者在临床表现方面可以没有特殊的症状或者只有轻微的症状。反之，如果这两种改变的程度较大，就可能出现如下所述的脆性X综合症的种种症状。

本病在男性中的发病率为1/1000~1/1500，仅次于先天愚型。在所有男性智力低下患者约10%~20%为本病所引起。脆性X染色体综合征

主要表现为中度到重度的智力低下，其它常见的特征尚有身长和体重超过正常儿，发育快，前额突出，面中部发育不全，下颌大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一个重要的表现是大睾丸症。一些患者还有多动症，攻击性行为或孤癖症，中、重度智力低下，语言行为障碍。20%患者有癫痫发作。过去曾认为由于女性有两条X染色体，因此女性携带者不会发病，但由于两条X染色体中有一条失活，女性杂合子中约1/3可有轻度智力低下。脆性X染色体综合征发病机制：

脆性X染色体综合征的病因是脆性X智力低下基因1(FMR-1)位于X染色体的长臂远端Xq27.3区的脆性部位，含17个外显子和16个内含子，全长38kb。在基因的5'非翻译区存在一段数目可变的(CGG)n重复序列，其上游250bp处存在-CpG岛。正常人群FMR-1基因(CGG)n重复次数在5～50之间。FMR-1基因内(CGG)n重复序列的不稳定性扩增及CpG岛的异常甲基化是导致脆性X染色体综合征的分子机制。

CpG岛（CpGislands）是指DNA上一个区域，此区域含有大量相联的胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G），以及使两者相连的磷酸酯键（p）。哺乳类基因中的启动子上，含有约40%的CpG岛（人类约70%）。一般CpG岛的长度约300到3000个碱基对（bp）。

常用的正式定义是指一个至少含有200bp的区域，其中GC所占比例超过50%，且CpG的观察值／预测值比例必须高于0.6。此部份的CpG岛与基因相连，可用来作为限制酶的辨识位置。FMR-1基因突变有三型：中间突变、前突变和完全突变。中间突变(CGG)n重复数在40～60之间，前突变(CGG)n重复数在50～200之间，两者CpG岛均无异常甲基化，FMR-1基因表达正常或基本正常，脆性X染色体综合征个体常无异常表型或具有轻微的行为问题。(CGG)n重复数超过200时为完全突变，常伴有CpG岛异常甲基化，使FMR-1mRNA的翻译受抑制，从而造成临床症状。

脆性X染色体综合征的遗传机制比较复杂。FMR-1基因是一个不稳定的致病突变，前突变不会致病，但有发展成全突变基因的潜能。而全突变基因出现异常甲基化，该基因灭活后，男性会发病，女性则依据正常基因所在染色体随机灭活的程度而表现出不等的外显率。脆性X染色体综合征的原因是正常男性传递者所具有的fraX基因，实际可能处于前突变阶段，故其女儿虽获得该基因，表型仍是正常的。但其女儿在胚胎发育和卵细胞发育过程中，可使CGG重复序列进一步增加而形成全突变，因而传递给男孩时，男孩即发病，传递给女孩时将产生女性携带者。（五）基因突变的效应基因突变可造成蛋白质（包括酶蛋白）结构改变或活性降低，甚至缺乏，导致各种遗传性疾病的发生。（1）引起细胞中结构蛋白的改变分子病：基因突导致蛋白质数量或结构的异常而产生的疾病称为分子病。如镰状红细胞性贫血（2）引起遗传性代谢病遗传性代谢病（遗传性酶病）：基因突变导致酶蛋白结构或数量的异常而引起的疾病称为遗传性代谢病。如苯丙酮尿症、白化病等。（3）与肿瘤形成密切相关目前认为与癌症发生直接相关的基因有癌基因（oncogene）及抑癌基因（tumorsuppressorgenes）。基因突变一方面可使原癌基因激活另一方面可使抑癌基因缺失或失活，这两方面的变化都可导致细胞的恶性转化。(六)DNA分子损伤的修复

细胞内外很多因素可导致DNA的损伤，对生物体的遗传信息产生影响，但生物体的性状基本上是稳定的，这是因为在生物细胞内存在多种DNA修复系统，使大多数DNA损伤得到修复，以保证遗传物质的稳定性，避免基因突变的发生。（1）光修复在可见光的照射下激活细胞内的光修复酶。这种方式普遍存在，多见于低等生物的原核细胞中，在高等生物细胞中也有，但修复作用较弱。(2)切除修复对多种DNA损伤包括碱基脱落形成的无碱基位点、嘧啶二聚体、碱基烷基化、单链断裂等都能起修复作用，是修复DNA损伤最为普遍的方式，也