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阿奇霉素与生物被膜

文件阅读汇报11/30提要阿奇霉素药品介绍1细菌生物被膜介绍及特点2阿奇霉素对生物被膜形成影响研究32/30

一、阿奇霉素药品介绍

属大环内酯类抗菌药品唯一内脂结构15元环3/30抗菌作用机制与核糖体50s亚基23SrRNA结合阻止肽酰基tRNA和mRNA自A位移向P位阻止新氨酰基tRNA结合至A位选择性抑制细菌蛋白质合成与细菌核糖体50s亚基L22蛋白质直接结合 核糖体结构破坏 肽酰tRNA在肽链延长阶段

较早从核糖体上解离与核糖体50s亚基23SrRNA结合，阻止肽酰基tRNA和mRNA自A位移向P位，阻止新氨酰基tRNA结合至A位，选择性抑制细菌蛋白质合成。与细菌核糖体50s亚基L22蛋白质直接结合 核糖体结构破坏 肽酰tRNA在肽链延长阶段 较早从核糖体上解离4/30阿奇霉素-抗菌谱、抗菌活性抗菌谱：革兰阳性菌需氧菌，如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌（A组β-溶血性链球菌）、肺炎球菌、α-溶血性链球菌等。革兰阴性需氧菌，如流感、副流感嗜血杆菌、卡他菌、不动杆菌属等，对大肠杆菌、肠杆菌属活性不尽相同，需进行敏感性试验。厌氧菌，如类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化球菌属等性传输疾病，如沙眼衣原体、淋病奈瑟菌等其它微生物，如肺炎衣原体、肺炎支原体、脲素脲原体、单核细胞增多性李斯德杆菌等抗菌活性：对革兰阴性菌抗菌活性较红霉素强（其中对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌抗菌作用较红霉素强4-8倍；对卡他莫拉菌抗菌作用较红霉素强2-4倍）对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌抗菌作用较红霉素略差对肺炎支原体作用是大环内酯类抗生素中最强5/30药代动力学、药效学特点多项临床研究证实，阿奇霉素短程疗效与头孢类、喹诺酮类抗生素5-10天疗效相当。这可能与阿奇霉素独特药代动力学、药效学特征及其抗生素后效应（PAE）亲密相关。1、阿奇霉素组织浓度半衰期：T1/2=48-72小时，所以阿奇霉素每日给药一次，给药3或5天，都能够使药品维持理想浓度2、阿奇霉素表观分布容积很大，在组织中浓度显著高于血药浓度，组织浓度为血药浓度10-100倍。原因：吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药品；从而产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌作用，并极大提升了感染部位药品浓度。该效应也称「特洛伊木马现象」。高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织连续释放药品等特征，使得阿奇霉素在药代动力学上有别于其它传统抗生素，从而在有效确保抗菌疗效同时，缩短抗生素暴露时间。6/303、抗生素后效应：阿奇霉素属于时间依赖性抗菌药品，并含有强连续性抗生素后效应。阿奇霉素不论是在高于或低于MIC时，均能促进吞噬细胞对细菌调理吞噬作用。可能是因为其造成细菌非致死性损伤和或连续性与靶位结合，显著延长了细菌恢复再生长时间，另外与细菌接触后，使得菌体变形，易被吞噬细胞识别，促进杀菌物质释放，产生后促白细胞效应，增大细菌损伤程度，延长修复时间。4、阿奇霉素在呼吸系统疾病中含有免疫调整[1]、抗炎作用[2]（超说明书用药）（1）弥漫性泛细支气管炎(DPB)：LiHuiping[3]等从年7月到年4月回顾性研究了阿奇霉素在51位患有DPB患者临床疗效，证实阿奇霉素治疗弥漫性泛细支气管炎患者是有效，且耐受性良好。

[1]张碧丽，《大环内酯类抗生素免疫调整作用研究进展》，天津医药，年4月，41（4）[2]凌兰，《大环内酯类抗生素在呼吸系统疾病中抗炎作用》，中日友好医院学报，，23（4）[3]LiHuiping，Effectofazithromycinonpatientswithdiffusepanbronchiolitis:retrospectivestudyof51cases，InternalMedicine，，1663-97/30（2）囊性肺纤维化：CarrRoxaneR等[4]回顾性研究了185个患有肺囊性纤维化病人(儿童和成人)，在3-6个月时间给予阿奇霉素治疗，剂量范围从每七天3次250毫克到500毫克天天。试验结果表明阿奇霉素似乎改进成人肺功效和年长孩子囊性纤维化，耐受性良好。但还需要深入研究来确定最正确给药方案,连续治疗对患者生活质量影响及阿奇霉素治疗成本效益。（3）闭塞性细支气管炎（4）支气管扩张：WongConroy等[5]经过随机、双盲试验研究表明阿奇霉素可作为在过去一年中最少发生过一次恶化诊疗为非囊性纤维化支气管扩张患者治疗新选项。8/30（5）慢性阻塞性肺疾病（COPD）：PomaresXavier等[6]回顾性研究了12个月内间歇性给予阿奇霉素（每七天3次，每次500毫克）治疗严重慢性阻塞性肺疾病或每年最少4次急性发作或有铜绿假单胞菌定植危险原因患者获益情况，试验证实长久间歇性给予阿奇霉素治疗，能够降低严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者恶化频率；经过对照试验证实长久应用阿奇霉素有很好耐受性，能够使与慢性阻塞性肺疾病急性发作期患者和中重度COPD患者住院时间显著降低[4]CarrRoxaneR，Azithromycinforimprovingpulmonaryfunctionincysticfibrosis，TheAnnalsofPharmacotherapy，:1520-4[5]WongConroy，Azithromycinforpreventionofexacerbationsinnon-cysticfibrosisbronchiectasis(EMBRACE):arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial，TheLancet，：660-7[6]PomaresXavier，Long-termazithromycintherapyinpatientswithsevereCOPDandrepeatedexacerbations，TheInternationalJournalofChronicObstructivePulmonaryDisease(Online)，:449-569/30作用机制1对细胞因子和趋化因子作用2对转录因子（NF）-kb及细胞凋亡作用3对细胞信号转导作用4对细胞表面黏附因子作用张碧丽，《大环内酯类抗生素免疫调整作用研究进展》，天津医药，年4月，41（4）10/30不良反应1胃肠系统损害如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，2神经系统损害如头痛、头晕、嗜睡等3皮肤和附件损害皮疹、瘙痒、血管神经性水肿等11/30不良反应4

肝脏损伤以胆汁郁积为主，可发生肝实质损害。常见黄疸、转氨酶升高，5

心血管系统心悸、胸痛、心脏复极化延长、QT间期延长。6

过敏反应如面色苍白、呼吸困难、憋气、胸闷等12/30药品相互作用13/30生物被膜含义—1978年由J.WilliamCosterton首次经过电镜方法首次观察到并提出。生物被膜（biofilm）：指细菌本身产生外部多糖基质、纤维蛋白质、脂蛋白等包裹着菌细胞结构。回肠牙齿二、细菌生物被膜介绍14/30NatureRevMicro像“铠甲”一样15/30

浮游菌

细菌生物被膜（微生物群体聚集方式）细菌生存方式16/30细菌粘附细菌增殖生物被膜成熟脱落和再生细菌生物被膜形成过程17/30

胞外多糖（EPS）=多糖+核酸+蛋白含水量高，呈凝胶样

1、EPS粘附性强，可吸附营养物质。2、将细菌个体粘附起来，使细菌在流体环境中定居在某一物体表面。3、伴随生物被膜成熟，含量越来越多。细菌生物被膜主要组成18/30细菌生物被膜耐药性机制1234被膜下细菌代谢低下，呈“亚冬眠状态”阻止机体免疫系统对细菌去除，产生免疫逃逸现象。阻滞抗生素渗透吸附抗生素灭活酶，促进抗生素水解19/30生物医学材料相关感染导尿管相关泌尿系统感染心脏外科生物材料植入术合并感染机械通气患者气管插管处有细菌定植并重复发生感染大静脉导管,伤口引流管,人工关节置入等相关感染慢性生物被膜疾病慢性阻塞性肺疾病（COPD)肺囊性纤维化(CF)支气管扩张弥漫性泛细支气管炎(DPB)亚急性细菌性心内膜炎慢性骨髓炎感染性肾结石慢性结石性胆囊炎生物被膜相关感染能生成生物被膜主要细菌有铜绿假单胞菌、克雷伯氏菌，肠杆菌、肺炎链球菌、葡萄球菌等，相关感染以铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌多见。[1]张晓东，《14,15环-大环内酯类药品在去除铜绿假单胞菌生物膜中作用》，西部药学，,17（6）20/301、极强耐药性;2、病程长久性，重复感染;3、逃避宿主细胞免疫和体液免疫。抗感染治疗难题细菌生物被膜造成感染特点21/30体外研究举例：大环内酯类对细菌生物被膜影响鸟苷二磷酸-D-甘露糖脱氢酶藻酸盐14、15环-大环内酯类药品降低细菌纤毛数量和纤毛粘附三、阿奇霉素对生物被膜形成影响

22/30大环内酯类在治疗铜绿假单胞菌慢性感染方面主要含有：（1）抑制铜绿假单胞菌藻酸盐和表多糖产生；（2）影响铜绿假单胞菌III型分泌系统，降低毒力因子产生；（3）破坏铜绿假单胞菌表面结构，抑制细菌对宿主黏附；（4）抑制细菌QS（密度感应系统）系统，降低本身信号诱导分子合成；（5）增加呼吸道痰液去除．降低痰液粘稠度；（6）对铜绿假单胞菌含有暴露时间依从性杀菌活性等方面功效，能最终到达对铜绿假单胞菌慢性感染有效控制。万珍燕，《大环内酯类药品治疗铜绿假单胞菌慢性感染机制研究进展》，.33（5）23/30文件对阿奇霉素单药或与其它抗菌药品联用对铜绿假单胞菌生物被膜形成影响作用研究报道较多，部分文件研究报道了阿奇霉素对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌等细菌生物被膜形成抑制作用。1、文件[1]《阿奇霉素对金黄色葡萄球菌生物被膜抑制作用》对阿奇霉素对金黄色葡萄球菌独立因子和生物被膜影响作了研究考查，表明阿奇霉素对金黄色葡萄球菌悬浮菌含有很好抗菌和杀菌活性，对生物被膜相对较弱，深入验证了阿奇霉素对金黄色葡萄球菌生物被膜形成影响，对生物被膜形成含有很好抑制作用。有利于治疗由金黄色葡萄球菌治疗。2、论文[2]《阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜和毒力因子干预作用及机制研究》中，研究了阿奇霉素经过干预铜绿假单胞菌QS（密度感应系统）调控干预生物被膜形成及抑制细菌毒力因子产生。[1]邢明勋，《阿奇霉素对金黄色葡萄球菌生物被膜抑制作用》，中国药科大学学报，，43[2]简丽娟，《阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜和毒力因子干预作用及机制研究》，广西医科大学，24/303、文件[3]《阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜抑制作用》研究报道了阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜抑制作用，结果表明未用阿奇霉素硅胶片上较厚生物被膜形成，而应用阿奇霉素后可见生物被膜较对照组薄且有碎裂，且其改变与阿奇霉素浓度相关，结论示：阿奇霉素可能抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成，为临床治疗提供依据。本文章显示了阿奇霉素对生物被膜形态学改变影响，怎样将形态学改变定量未做处理。4、文件[4]《阿奇霉素对气管导管内流感嗜血杆菌生物被膜影响》研究表明阿奇霉素对流感嗜血杆菌气道导管早期生成生物被膜有一定抑制作用。[3]徐莉莉，《阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜抑制作用》，中国当代医学杂志，.4。15（8）[4]王瑛，《阿奇霉素对气管导管内流感嗜血杆菌生物被膜影响》，重庆医学，.1.45（1）25/305、文件[5]回顾分析我院~年确诊12例DPB患者临床及影像学资料，对该组患者进行随访，观察治疗前后临床症状、血气分析、影像学、肺功效改进。结果：入组患者12例，确定诊疗9例，普通诊疗3例。男7例，女5例。年纪42~73岁，平均（51±13）岁。从起病到确诊时间2个月~8年。随访时间（3.1±1.2）年。全部病例都有咳嗽、咳痰、活动后气促。X线胸片符合经典DPB改变7例，HRCT符合经典DPB改变12例，均可见小叶中性型结节，10例（83.33%）可见外周型支气管扩张，3例（25.00%）可见纵隔淋巴结肿大。12例患者影像学都有鼻窦炎表现。12例患者肺功效检验均表现为阻塞性通气功效障碍，其中6例（50.00%）伴有弥散性通气功效障碍。治疗后：FEV1（一秒用力呼气容积）均恢复到80%以上。治疗前血气分析提醒呼吸衰竭Ⅰ型2例（16.67%），呼吸衰竭Ⅱ型2例（16.67%），氧分压（未吸氧）低于80mmHg10例（83.33%）。治疗后呼吸衰竭均得到纠正。痰培养结果显示铜绿假单胞菌感染7例（58.3%），肺炎克雷伯杆菌2例（16.7%）。冷凝集试验：12例患者10例行冷凝集检验，2例阳性（20%）。12例患者中选取口服罗红霉素4例，口服阿奇霉素8例，平均服药时间（8±5）个月。治疗后咳嗽、咳痰及活动后气促症状都有不一样程度改进。

[5]兰学立，《弥漫性泛细支气管炎12例临床分析》，中国当代医学杂志，.7.13（7）26/306、文件[6]回顾性分析国内文件报道34例患者和我院经治2例患者临床资料和诊治结果。结果:36例患者中男性22例(61.1％),女性14例(38.9％),平均年纪52.7±18.5岁,确诊时病程9.5±7.3年(2月-30年)。就诊地广泛分布于我国14个省(直辖市)。主要临床表现包含慢性咳嗽(36／36,100％)、咳痰(36／36,100％)、活动后呼吸困难(35／36,97.2％)、咯血或痰中带血(7／36,19.4％)、湿哕音(36／36,100％)、杵状指(15／36,41.7％)。32例有副鼻窦炎病史(88