小试到中试的方法

一、实验进行中试至少要具备的条件：1、小试收率稳定，产品质量可靠。2、造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。3、某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。4、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。5、已提出原材料的规格和单耗数量。6、已提出安全生产的要求。二、中试放大的方法有：1、经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。2、相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。3、数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低廉，建设快。三、中试放大阶段的任务：主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。2、设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。4、反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。5、工艺流程和操作方法的确定。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。6、进行物料衡算。当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。7、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。8、原材料中间体质量标准的制订。小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。9、消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程，交付生产。10、从实验室研究至中试生产。

工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺条件。其它过程则成为辅助过程。2、中试放大的重要性和形状当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。1）经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。2）相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。3）（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）3、中试放大的研究1）生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。2）设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。3）搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。4）反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。5）工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。6）原辅材料和中间体的质量控制①原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。②原辅材料、中间体质量标准的制定。（二）物料衡算物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要的内容之一。它也是能量衡算的基础。通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解，就可以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。（1）物料衡算的理论基础物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量在化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规律，可以根据化学反应方程式求出物质转化的定量关系。（2）确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间1）物料衡算的基准通常采用的基准有：①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。3）以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。2）每年设备操作时间：车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。（3）收集有关计算数据和物料衡算步骤1）收集有关计算数据：反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。2）转化率：对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。3）选择性：各种主、副产物中，主产物所占分率。例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（1）25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求选择性和收率。（4）车间总收率：车间总收率为各个工序收率的乘积。（5）物料计算的步骤1）收集合计算所必需的基本数据。2）列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。3）选择物料计算的基准。4）进行物料衡算5）列出物料平衡表：①输入与输出的物料平衡表；②三废排量表；③计算原辅材料消耗定额（kg）。（三）生产工艺规程一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生产的基本依据；更是工厂企业的核心机密。先进的生产工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利，以保护发明者和企业的合法利益。（1）生产工艺规程的主要作用：①生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件，生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排，才能保持各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务。②生产工艺规程也是生产准备工作的依据。③生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件。（2）制订生产工艺规程的原始资料和基本内容制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容：1）产品介绍：叙述产品规格、药理作用等，包括名称（商品名、化学名、英文名）；化学结构式，分子式、分子量；性状(物化性质)；质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；包装与贮存。2）化学反应过程：按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。3）生产工艺流程：以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。4）设备一览表：岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。5）设备流程和设备检修：设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。6）操作工时与生产周期：记叙各岗位中工序名称、操作时间。7）原辅材料和中间体的质量标准：按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目瞪列表。8）生产工艺过程：配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。9）生产技术经济指标：生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。10）技术安全与防火、防爆11）主要设备的使用与安全注意事项12）成品、中间体、原料检验方法13）资源综合利用和三废处理14）附录（有关常数及计算公式等）八、生产过程的注意事项：1、严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。2、严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）3、注意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。4、真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。5、突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应立刻分别采取必要的应急措施（必要时配备和启用备用电源，N2保护等）6、注意生产中的放大效应，一般应逐步放大，不能单考虑进度，否则“欲速而不达”，要循序渐进。7、由于不可预计因素和放大效应的存在，对单批投料量必须进行控制，实行分级审批制度。8、对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察，及时记好记录，并及时分析出现的现象，要做好小试的先导或跟踪验证工作。各相关人员必须有高度的责任心，密切关注整个生产过程的情况，及时采取措施解决出现的问题。9、每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一步进行严格控制，可与反应中出现的现象综合起来判断。10、正确选择后处理方法。进行萃取、结晶和重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，正确运用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同时，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考虑到这几方面。九、安全问题：1、充分的小试是中试和试生产成功的保证，小试多化力气，多设想各方面在中试、生产时的实施方法和可操作性，考虑得越仔细，越周到，中试、试生产就会越顺利，不会出现生产事故和安全事故。2、技改动火的安全是安全工作的关键，由于多项目在同一车间，这个项目在技改，其他项目在生产，或同一系统中前一产品生产过，现改产另一产品，或由于某一问题未事先考虑到中途进行技改。不管哪种情况，凡能移到车间外进行动火的一定要拆出去动火，尽量避免在车间内动火，不得已必须在车间内动火的，必须做好清洗和隔离工作（包括设备，容器，管道），不能留下死角，要严格动火制度。3、职工培训和严格遵守规章制度和操作规程是安全工作的重点。4、职责分工要明确，投料前应填写“中试试生产项目情况一览表“明确责任人，相互要及时沟通，要有严格的制度和高度的责任心，骨干力量要跟班，有情况应及时采取应对措施。5、事先应预计到可能出现的安全问题，环保问题和劳动保护问题，并采取相应措施。

（一）多考察数据条件及其规律A；首先要安全第一，在中试或生产设备能够满足工艺条件的前提下，多进行不同工艺控制条件的小试，确定几种中试的方案，生产的每个过程都不能疏忽，否则出了问题都找不出来B；小试一定要做好，问题尽量考虑周全。安全是第一位的，其他可以大胆试。

C；在实验室方面，中试之前就要做好时间、温度等各个反应要素的边缘实验和破坏性实验，这些工作如果做的塌实，那么在中试中万一不幸出现异常，也应该是你已经碰到过的了

D；在做小试时就要模仿中试过程，考虑如何工业化。设想每一步在中试时如何实现，这可能对经验要求比较高E；小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪QUOTE]过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。

F；小试和中试有时是两码事，有时相差很远总之在中试前应把所有的因素尽可能地全部考虑进去，这样生产中还会有想不到的总是出现所以多作小试来验证中试包括一些破坏性的验证，也是很重要的噢

G；放大与小试不同之处在于放大效应，做小试要考虑全面，多做些条件试验，求得稳定数据

H；我做生产的经验来看，一般从小试到放大肯定会出现一些问题，主要是小试的时候没有把生产的因素考虑进去。现在有很多研究人员不可否认在小试上有很高的造诣,但在生产上就一窍不通,实在需要改进

I；总结个人体会，工艺设计空间要合理，工艺要有耐用性，必须：小试做的要条件随随便便，多出问题，好多总结。中放要慎重从事，一步一停，小试同步。

J；做小试刚开始不要一味追求收率，但要保证首先要能做出合格的东西，要针对性的多做破坏性试验，多发现问题和解决问题，到放大时才会少出问题

点评；做化工研究开发时取得各种数据以及各种数据之间的关系、规律对中试生产放大至关重要，至少当设备满足不了你的最佳工艺条件时你还有应对措施。

（二）中试前准备A；算起来从开始工作到目前为止，我大约干过6个产品或中间体的中放啦。楼上的兄弟们都说得很对，说得很精辟。在这里我只提一下中放的预前准备工作。中放预前思考和准备工作很重要，它关系到整个中放能否顺利进行和圆满的完成。在中放前的小试中一定要充分考虑和模仿现场情况操作，小试不仅要做好条件，也要做坏条件。充分寻找中放可能出现的问题，找到解决的办法，多打听，多请教，把许多能提前做的工作做在前面，为中放工作或后续工作顺利进行留出时间和空间。在中放过程中遇到意外的情况发生时，既要冷静、沉着，也要及时、合理地想办法去解决问题，遇事不能乱——思维不能乱，行为不能乱，这很重要！这是我的一点体会，希望能对大家有点用B；小试试验做得充分能为中试奠定成功的基础，在小试过程中要对关键工艺参数进行详细的考察，对关键原料和中间体的质量标准制定要合理，同时要多作一些破坏性试验。在中试前要确认使用的原料是否与你的小试原料标准一致，设备改造是否达到工艺要求，SOP是否详细准确，是否对操作工进行SOP和关键操作点的培训及原料理化性质等安全培训。同时特别要注意设备的清洁工作，这是确保质量的关键，对阀门、管道的死角清洁要特别注意。生产过程技术人员要全方位的跟踪指导，生产中出现问题也很正常，首先要冷静处理，分析问题的原因，同时在实验室对原因进行证明，再进行培训，在生产中调节参数再进行验证C；小试过程中间就必须要考虑生产过程中可能会产生什么情况,放大后是否会出现异常,这主要是要考虑反应器的选型,搅拌器的选型,换热效果,以及后处理手段效果等等所有使用的化学品性质一定要完全告诉参加人员,多加强安全防范,车间挂黑板,一些着重点公示加强安全意识一旦出现事故,一方面要沉着冷静及时处理,同时上报企业安全部门,直接领导..D；自己还是要在试产现场！！密切关注几批或多批，注意车间生产条件与你小试的区别和问题E；1；小试时要考虑中试的可行性；2；中试准备时要对所有原料进行小试验证3.物料的传送、能量转换等要考虑清楚4.小试多进行各种条件试验5.出现问题，要解决，问题不解决，不要轻易进行下步F；1个人最好有实际生产操作经验,充分了解装置性能结构;2.试验时全面考虑生产中不确定因素的影响3.中试时,及时跟踪分析、解决，不会出原则问题(三)中试时跟踪检测A；原料中间体一定要检测，否则死都不知道怎么死的。第一两批要做好失败的预案，不要做得太快。遇到问题要保持冷静，千万不要蛮干。我的经验是表面越复杂的问题越可能是简单的问题，有时一个阀门就可以搞得你一天不痛快B；看到这么多的留言，我受益非浅，我再提一个：中试前，最好将所有的原料都再实验室小试一次，即使这样，在加料的时候还是要去看看，我做过一个硼氢化纳还原反应，当时实验室用的硼氢化纳是粉末状，作出的效果很好，中试投料时我没有去，这下做坏了，原因是他们在取硼氢化纳时，连成块的都用上了，都是失效的！还好最后又补加了一些才反应完全，要不然，几百万的东西可就没有了！另外在小试做破坏性实验很重要，包括产物的稳定性，反应的稳定性等等，点评:实验中一定要使用工业原料，试剂同工业品是有区别的。但是即使用的是工业品中试前也一定要用小试验证一下，有的厂家给你的样品和实际供货并不一样。举个例子甲苯就有两种制造方法，其制造工艺不同所含杂质也就不同。在石油化工厂里催化剂在使用之前都要经过小试评价（也就是用小试验证一下），普通的分析都不能完全说明问题。（四）中试时考察数据A、中试只要不出安全问题，其它问题出现越多，对你以后大生产都有好处。如果中试很顺利，而等大生产才出现问题，那时才是真正的烦B、首先，要考虑安全问题。其次考虑设备，第三考虑工艺控制点C、温度也是不能忽略的问题，冬天跟夏天是不一样的。D、得熟悉化工单元操作的各个系数，因为中试的目的是大生产，所以中试要以大生产为终点，把小试做为一个台阶，不应是小试的又一次简单重复与放大。E、试生产阶段期间还要把小试结合起来做就可避免出现大的问题,若出现一些问题后也好分析!主要要考虑所有出现问题的可能的地方,做中试时注意出现问题的规律如何,小试跟着中试走,这样应该不会有太多的疑惑.当然安全是第一位要考虑的,其它情况都有翻盘的机会,但是出了事故是没有的。F、中试时决不能急于赶样，一定要见结果，稳定三批。出现问题是正常的，中试总结很重要。G、做小试时就应考虑到大生产或中试容不容易，比如无水无氧操作，金属离子对反应的影响等。选定的试剂在加料过程是否容易操作，是否因加料顺序、快慢等会影响安全，力求安全系数要高。做合成，合成一种东西，只要条件好，时间不紧的话，就不难，难的就是放大，也许这就是瓶颈。点评：中试是实验室技术转化到大生产的中间环节，主要取得工艺的热效应、传质效应等方面的数据。

（五）后处理方面A、中试和小试还是有区别的，小试时要注意你的后处理方式能否在中试中进行，不能仅为做出东西而做，要考虑操作的可行性，比方说油状物的处理，在小瓶子里小瓶好弄，大罐子怎麽办？一般中试都希望只进行固态或液态的转移，后处理方式要尽量满足这个要求B、关键是在小试中要做好物料恒算，尤其是后处理中的问题，一定要有经济，成本的头脑，在中试，大生产中，工作要有计划性以及预见性，提前预防！如果方法得当，那么剩下的就是能力问题了！有问题，不解决，辞职点评：中试、生产中的后处理不同于化学反应是小试中无法实验的，因此研究人员一定要有中试经验，了解生产设备。在实验时就要考虑到中试中可能遇到的问题，设想一下后处理的可行性。

（六）放大效应、设备效应A；中试跟小试有天壤之别，小试能做合格中试不一定能．因此，中试和生产上出了问题小试不一定能解决．我认为首先应从中试上找原因，然后在小试的基础上模拟中试生产

B；大家的分析都很有道理，也是非常有用的实际方案。我们也应注意：在生产前要好好考虑试验室与生产之间存在哪些不同之处，一一罗列出来，然后进行试验研究。哪些将有影响：如设备材质、反应温度计的延迟性、搅拌分散效果的差异等

C；小试和中试最大的区别在于：小试容易控制，而大度过程中有很多始料不及的情况！有些甚至是致命的

D；1.每一步的投料不要轻易的按原始小试的质量放大,一定要注意mol量.当质量变化大时,mol量也会增大,忽略了可能对生产不利,也是不易察觉的地方.2.一定要符合工艺要求的设备,否则不要生产3.工人的工作态度,一定要培训好

E；结合自己多年中试的一些问题，总结以下几点注意事项，见笑了：1、放大效应，就是三传问题