临床带状疱疹后神经痛发病机制

临床带状疱疹后神经痛发病机制带状疱疹后神经痛（PHN）是水痘带状疱疹病毒（varicellazostervirus,VZV）再激活引起的慢性神经病理性疼痛，是带状疱疹（herpeszoster,HZ）最常见的长期并发症。

《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》指出，PHN的临床症状多样，主要表现为单侧皮肤剧烈烧灼样深部疼痛、针刺样痛或电击样痛，其皮损部位还可出现自发痛、痛觉过敏及感觉异常。

HZ年发病率大约为9.92‰，其中9％～34％会发展为PHN，且发病比例随年龄的增加急剧上升。PHN可持续数月或数年并难以控制，严重降低患者生活质量。

VZV的感染与再激活

PHN与其他神经病理性疼痛（neuropathicpain,NP）的不同之处主要在于存在VZV潜伏感染。病原体VZV是一种双链DNA病毒，全长125kb，至少含有71个开放阅读框（openreadingframe,ORF），属于人类疱疹病毒α亚科，其特征为生长周期短，繁殖速度快，从而容易导致广泛感染。VZV的原发性感染发生于其生命早期。

在此期间，VZV通过上呼吸道黏膜上皮细胞进入机体，然后通过融合或胞吞作用进入细胞内，随之将衣壳蛋白和相关外膜蛋白转运到细胞核内，此时病毒就进入了『原发感染期』（裂解期）。VZV在原发感染期间即能通过皮肤损伤部位或者血管逆行转运进入人体外周神经元，并沿轴突逆向运输。

目前，对VZV原发感染期间病毒基因调控的相关认识较为有限，已经确定的VZV转录反式激活因子包括ORF4、ORF62、ORF63和ORF10以及病毒激酶ORF47和ORF66。随着病毒累积，神经节中病毒DNA数量不断增加。神经节中的游离病毒DNA被宿主早幼粒细胞白血病蛋白（promyelocyticleukemiaprotein,PML）核体10（nucleardot10,ND10）结构包围，引发机体先天性抗DNA反应，进而沉默病毒基因并限制病毒转录。

VZV的早蛋白IE63（immediateearlyprotein63,IE63）能够抑制VZV在宿主细胞中转录，提示IE63在潜伏期累积于神经节中，并抑制病毒的转录同时维持潜伏状态。

VZV导致儿童罹患水痘之后，在以三叉神经和背根神经节为主的外周神经系统中建立潜伏。Bakker等也指出，VZV经过数年的潜伏阶段，当机体受到再激活的刺激因素（季节变换、应激、缺氧、热休克、免疫抑制等）作用后，VZV病毒DNA会发生广泛的转录去抑制，这是病毒再激活的第一步。

此后整个病毒基因组中的许多病毒基因和动力学相关的基因分别独立合成转录。如果刺激持续发生，DNA复制合成蛋白质，并遵循病毒基因表达的经典模式，最终病毒成分被组装，并通过神经传递到皮肤，完整的病毒体被释放，感染扩散至邻近的正常细胞而造成再激活感染。外周敏化外周敏化主要是指外周神经末端伤害性感受器的兴奋性增加，表现为自发性放电、神经传导特性改变及神经递质的变化。Hou等指出周围神经纤维根据直径的大小及传导速度不同可以分为A（α、β、γ、δ），B和C三类纤维。

正常生理状态下，细的有髓鞘Aδ纤维和无髓鞘的C纤维主要负责传递外周组织的痛觉（伤害性感受或温度感受）信息，而粗的有髓鞘Aβ纤维是低阈值机械性感受器，主要负责传递外周组织的非痛觉信息（触觉）。

在PHN中，外周敏化的发生可能和以下两个方面有关：

神经元受损后，巨噬细胞等多种炎症细胞可以浸润到背根神经节。另外，Dansereau等也证实受损的细胞以及浸润到外周神经的炎症细胞可释放趋化因子CCL，产生伤害感受器的敏化效应，其结果是外周神经对正常状态下无效且无反应的刺激变得敏感。电压门控钠离子通道（NaV1.8）的表达和活性的改变可降低外周神经元膜电位，从而导致兴奋性升高，继而导致外周神经神经末梢自发异常放电。脊髓结构重构脊髓背角是外周感觉神经向中枢传入伤害性刺激的关键门户，是疼痛信息感受、传导和整合的第一个中枢。Omori等报道，痛觉信息经由Aδ和C纤维传入脊髓背角进行初步整合，再经脊髓丘脑束等投射到涉及疼痛的多个脑区，产生痛觉。脊髓背角包括Rexed分层Ⅰ～Ⅵ层。生理状态下，负责传递痛觉信息的有髓鞘Aδ纤维和无髓鞘的C纤维主要终止于『脊髓背角浅层』（Ⅰ层及Ⅱ层），而负责传递非痛觉的Aβ纤维主要终止于『脊髓背角深层』（Ⅲ～Ⅳ层）。VZV导致外周神经及中枢神经损伤后，低阈值的Aβ纤维在脊髓背角深层中长芽并发生表型转换，导致C纤维与Aβ纤维在脊髓背角形成新的突触，从而引起本不参与痛觉传递的Aβ纤维参与了痛觉信息的传导，这可能是PHN产生皮肤异常痛敏的解剖基础。

中枢敏化

中枢敏化是指持久炎症或神经损伤引起的脊髓痛觉相关神经元的兴奋性升高，从而引起疼痛信号的异常放大。

产生机制主要包括3个方面：

1.谷氨酸及其受体介导的中枢敏化

谷氨酸（glutamate,Glu）是哺乳动物和人类重要的中枢神经系统兴奋性神经递质，其在脊髓水平痛觉信息的传递和整合过程中发挥重要作用。

α⁃氨基3羟基5甲基4异恶唑丙酸受体和N甲基D天氡氨酸（N⁃methyl⁃D⁃aspartate,NMDA）受体均是存在于中枢神经系统的重要离子型Glu受体。

AMPA受体主要参与中枢敏化的形成，而NMDA受体参与中枢敏化的形成和维持。

在PHN发生时，伤害性刺激引起的神经冲动沿着Aδ和C纤维传入脊髓背角，导致突触前膜释放大量的Glu。Chen等发现，Glu作用于突触后细胞的AMPA受体引起Na+内流；使细胞膜发生局部去极化，解除Mg2+对NMDA受体通道的阻滞，进而导致NMDA受体持续活化。

NMDA可以激活，致使Ca2+大量内流，触发细胞内钙敏感性的信号级联，导致NMDA受体的分子构像发生改变，从而使Ca2+通透性增强，对Mg2+的亲和力降低，Glu堆积等一系列兴奋性增加的改变。GABA和甘氨酸抑制性作用降低γ⁃氨基丁酸（gamma⁃aminobutyricacid,GABA）和甘氨酸（glycine,Gly）是中枢神经系统内最重要的两种抑制性神经递质，其受体主要分布在C纤维和Aδ纤维。

抑制性中间神经元释放的GABA和Gly可以降低脊髓背角神经元的兴奋性，参与脊髓痛觉传导的调控。

HZ感染导致的神经损伤可以引起脊髓背角抑制性中间神经元的凋亡，进而致使GABA和Gly释放减少，抑制性作用减弱或丧失,表现为中枢敏化。Yowtak等发现，鞘内予以GABA受体激动剂，可以降低神经元的兴奋性，并减少机械性痛觉过敏和痛觉超敏。

3.胶质细胞的活化

胶质细胞主要包括星形胶质细胞、少突触胶质细胞和小胶质细胞。其中，星形胶质细胞体积最大，数量最多，分布最为广泛。小胶质细胞则体积较小，且数量占比较少。星形胶质细胞和小胶质细胞一起参与了脊髓水平的痛觉调控。

在神经受损后，脊髓中的胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）被激活，致使多种促炎因子和脑源性神经营养因子释放，继而提高神经元的兴奋性，增加和延长疼痛持续状态，这对于PHN的诱导和维持至关重要。

星形胶质细胞活化标志物胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein,GFAP）的活性与痛觉敏化程度成正比。

外周神经损伤后，小胶质细胞活化标志物白细胞分化抗原11b（CD11b,OX⁃42）的出现较GFAP明显要早，表明小胶质细胞早于星形胶质细胞参与慢性疼痛的发生，但是GFAP上调的持续时间明显更长，提示星形胶质细胞的活化与PHN的维持密切相关。

星形胶质细胞释放的CXC趋化因子配体⁃12可以与小胶质细胞上CXC趋化因子受体⁃4交互作用，共同介导神经病理性疼痛中痛觉过敏的发生。

胶质细胞与神经元交互作用可以调节神经元网络的活动，但由于其中间环节及机制复杂，因此对于胶质细胞在PHN中的作用需进一步研究。PHN易感基因

除了年龄、疼痛强度、皮疹严重程度等，遗传因素也在PHN的发生发展中发挥重要作用。

人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）是一种重要的遗传物质，是目前所知人体最复杂的多态系统。Chung等研究结果表明HLA⁃B*44:03为PHN易感基因型。

P2X7受体是由胞外5⁃三磷酸腺苷（ATP）介导的三聚体离子通道，在神经系统和免疫系统中广泛表达，并参与调节疼痛。

P2RX7基因的rs7958311位点与中国人群PHN发病率呈现正相关。这些疼痛易感基因的研究可以更深入地理解PHN疼痛感知机制及分子通路，为基于PHN患者的遗传背景个体化治疗提供依据。精神心理因素

焦虑是一种长期的超反应状态，在这种精神状态下，机体对疼痛会产生夸大的反应。

焦虑加重慢性疼痛患者痛觉敏化程度可能与大脑前扣带回皮质活化有关，而抗焦虑、减压治疗可以明显缓解慢性疼痛的程度，正念减压疗法是一种情绪管理、压力舒缓以及促进临床疾病适应的正念冥想训练系统。

正念减压疗法对PHN患者疼痛程度的影响，结果显示，正念减压疗法对PHN患者抑郁、焦虑和疼痛评分有明显的